Systematische reviews van kruidengeneeskunde: een wisselend bewijsbeeld

Een kritische bespreking van de geannoteerde bibliografie van Saller, Linde e.a. (2001) over systematische reviews van fytotherapeutische interventies

Binnen het domein Natuurgeneeskunde, en specifiek binnen de discipline Fytotherapie, vormt de geannoteerde bibliografie van Saller, Linde, ter Riet, Hondras, Vickers en Melchart (2001), gepubliceerd in BMC Complementary and Alternative Medicine, een vroeg en gezaghebbend overzicht van de systematische reviews die tot dan toe waren verschenen over plantaardige geneesmiddelen. De auteurs doorzochten het register van het Cochrane Complementary Medicine Field, de Cochrane Library, Medline en relevante bibliografieën, en identificeerden zo 79 potentieel relevante systematische reviews, waarvan er 58 — gepubliceerd in 65 afzonderlijke artikelen — aan de vooraf vastgestelde inclusiecriteria voldeden. Het merendeel betrof Ginkgo biloba (13 reviews), Hypericum perforatum ofwel Sint-Janskruid (9 reviews) en knoflook (8 reviews); de overige reviews bestreken tientallen andere middelen, van Echinacea en zaagpalm tot valeriaan, kava en cranberry. Dit artikel bespreekt de methodologische opzet en bevindingen van deze bibliografie, plaatst haar binnen de bredere fytotherapeutische evidentiebasis, en weegt de sterktes en beperkingen die relevant zijn voor de klinische interpretatie. De centrale conclusie — dat de kwaliteit van de primaire studies in de meerderheid van de beoordeelde reviews werd bekritiseerd en dat definitieve conclusies zelden mogelijk waren — vormt een vroege bevestiging van het beeld dat later in andere publicaties binnen deze discipline wordt herhaald: de bewijskracht voor kruidengeneeskunde verschilt sterk van middel tot middel.

Kruidengeneeskunde behoort tot de oudste vormen van geneeskunde en vormt wereldwijd nog altijd een belangrijk onderdeel van zowel traditionele als complementaire zorgstelsels. Binnen de “Gids Evidence Based Onderzoek Complementaire Zorg” wordt deze toepassing ondergebracht bij de discipline Fytotherapie, in het domein Natuurgeneeskunde: de behandeling van klachten en aandoeningen met plantaardige geneesmiddelen, variërend van eenvoudige kruidenthee tot gestandaardiseerde extracten die qua regulering dicht tegen reguliere geneesmiddelen aanleunen. Juist omdat het aanbod aan kruidenpreparaten zo omvangrijk en heterogeen is, is er al decennialang behoefte aan overzichtsstudies die de versnipperde onderzoeksliteratuur ordenen en wegen.

Dit artikel bespreekt de geannoteerde bibliografie van Saller en collega’s (2001), het tweede deel van een reeks artikelen waarin systematische reviews van complementaire therapieën werden geïnventariseerd en samengevat¹. De publicatie is in de discipline Fytotherapie nauw verwant aan twee andere in dit corpus besproken studies: het overzichtsartikel van Ekor en collega’s over de noodzaak van evidence-based richtlijnen in de fytotherapie², en de meer recente review naar fytotherapie bij acute luchtweginfecties op de kinderleeftijd³. Alle drie delen de constatering dat de bewijskracht binnen de fytotherapie sterk uiteenloopt tussen middelen en indicaties, en dat generaliserende uitspraken over “kruidengeneeskunde” als geheel weinig informatief zijn.

Het doel van dit artikel is drieledig: ten eerste wordt de theoretische en methodologische achtergrond van systematische reviews als bewijsinstrument binnen de fytotherapie toegelicht; ten tweede worden de methode en de bevindingen van de besproken bibliografie in detail besproken, inclusief de per-middel bevindingen zoals gerapporteerd door de auteurs; en ten derde worden deze bevindingen kritisch geplaatst binnen de bredere evidentiebasis voor kruidengeneeskunde, inclusief een weging van de methodologische sterktes en zwaktes die relevant zijn voor de klinische en beleidsmatige interpretatie van de resultaten.

Een systematische review onderscheidt zich van een narratief overzichtsartikel doordat zij volgens een vooraf gedefinieerd protocol relevante literatuur identificeert, selecteert en beoordeelt — meestal via een gestructureerde zoekstrategie in meerdere databases, expliciete in- en exclusiecriteria, en waar mogelijk een beoordeling van de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies. Dit maakt systematische reviews doorgaans transparanter en minder gevoelig voor selectiebias dan narratieve overzichten. Wanneer echter, zoals in de fytotherapie het geval is, honderden verschillende plantaardige middelen voor tientallen uiteenlopende indicaties worden onderzocht, ontstaat een tweede-orde probleem: het aantal systematische reviews zelf wordt zo groot en verspreid dat clinici en onderzoekers behoefte krijgen aan een overzicht van de reviews — een zogeheten “review van reviews” of geannoteerde bibliografie.

De hier besproken publicatie van Saller en collega’s beantwoordt precies aan die behoefte. Zij vormt het tweede deel van een reeks waarin de auteurs, aansluitend bij eerder werk van onder meer Edzard Ernst op het terrein van complementaire en alternatieve geneeskunde, systematisch alle beschikbare systematische reviews van klinische trials naar kruidengeneesmiddelen bijeenbrachten en samenvatten. Het onderliggende uitgangspunt is dat de individuele systematische review weliswaar de meest betrouwbare vorm van literatuursynthese is voor een specifiek middel bij een specifieke indicatie, maar dat pas een overkoepelend overzicht van al deze reviews een antwoord kan geven op de vraag hoe de evidentiebasis voor kruidengeneeskunde als geheel eruitziet.

Een belangrijke methodologische keuze van de auteurs was om zich te beperken tot reviews van plantextracten en reviews van geïsoleerde plantaardige enkelvoudige stoffen (zoals een specifiek geïsoleerd alkaloïde) uit te sluiten. Deze afbakening sluit aan bij de kernvraag van de fytotherapie als discipline, namelijk de werkzaamheid van kruidenpreparaten zoals deze in de praktijk worden toegepast.

De centrale doelstelling van Saller en collega’s (2001) was het systematisch identificeren, samenvatten en kritisch annoteren van alle op dat moment gepubliceerde systematische reviews van klinische trials naar plantaardige geneesmiddelen, teneinde clinici, onderzoekers en beleidsmakers een overzichtelijk en toegankelijk referentiekader te bieden voor de stand van de wetenschappelijke onderbouwing van fytotherapie. De publicatie verscheen in BMC Complementary and Alternative Medicine (2001, jaargang 1, artikelnummer 5) als tweede deel van een reeks geannoteerde bibliografieën over complementaire therapieën, waarvan het eerste deel betrekking had op acupunctuur¹.

Als secundaire doelstelling beoogden de auteurs inzicht te bieden in de methodologische kwaliteit van de geïncludeerde reviews en van de onderliggende primaire studies, alsmede in structurele lacunes in het onderzoeksveld — zoals de beperkte aandacht voor kruidengeneeskunde zoals toegepast door gespecialiseerde fytotherapeuten, die doorgaans geïndividualiseerde kruidencombinaties gebruiken, in tegenstelling tot de gestandaardiseerde, enkelvoudige preparaten uit de meeste klinische trials.

De besproken publicatie betreft een geannoteerde bibliografie van systematische reviews — een vorm van tertiaire literatuursynthese waarbij niet de primaire klinische trials, maar de reeds gepubliceerde systematische reviews zelf het object van onderzoek zijn. Dit type publicatie combineert elementen van een systematische review (een vooraf vastgelegde, transparante zoek- en selectiestrategie) met die van een narratieve synthese, zonder kwantitatieve meta-analyse over de geïncludeerde reviews heen. Deze keuze is te verantwoorden gegeven de grote heterogeniteit tussen de reviews wat betreft middelen, indicaties, uitkomstmaten en kwaliteitsbeoordelingsinstrumenten, waardoor poolen van resultaten weinig zinvol en potentieel misleidend zou zijn.

De auteurs raadpleegden vier hoofdbronnen: het register van het Cochrane Complementary Medicine Field, de Cochrane Library, Medline, en de bibliografieën van reeds gevonden artikelen en boeken. Voor de zoekactie in Medline werden vijftig afzonderlijke plantnamen gecombineerd met de brede gezochte term “medicinal plants” (inclusief onderliggende subtermen), aangevuld met een gestandaardiseerde zoekstrategie voor het identificeren van systematische reviews. De zoekperiode liep tot de zomer van 2000, wat betekent dat de bibliografie een momentopname biedt van de evidentiebasis zoals die aan het begin van deze eeuw bestond.

Om voor inclusie in aanmerking te komen, moest een review prospectieve klinische trials van plantextracten bij mensen beoordelen, de gehanteerde reviewmethodologie expliciet beschrijven, gepubliceerd zijn, en zich richten op behandelingseffecten. Voor indicatiegerichte (disease-oriented) reviews gold als aanvullend criterium dat zij ten minste vier afzonderlijke trials naar kruidengeneesmiddelen moesten bevatten. Van de 79 in eerste instantie geïdentificeerde, mogelijk relevante reviews voldeden uiteindelijk 58 aan deze criteria; deze 58 reviews waren gepubliceerd in 65 afzonderlijke artikelen, aangezien sommige reviews in meerdere publicaties waren verschenen of geüpdatet. Van de geëxcludeerde publicaties werden er elf beoordeeld als niet-systematisch van opzet, vijf betroffen reviews van geïsoleerde plantaardige stoffen in plaats van plantextracten, en vier werden om overige redenen uitgesloten.

Voor elke geïncludeerde review werden gegevens geëxtraheerd over het onderzochte middel, de onderzochte indicatie(s), het aantal en type geïncludeerde primaire trials, de gerapporteerde bevindingen, en — waar beschikbaar — de door de reviewauteurs zelf uitgevoerde beoordeling van de methodologische kwaliteit van de primaire studies. Deze pragmatische aanpak, waarbij de kwaliteitsbeoordeling wordt overgenomen uit de besproken reviews zelf, vergroot de haalbaarheid van een dergelijk grootschalig overzicht, maar maakt de kwaliteit van de eindconclusies mede afhankelijk van de zorgvuldigheid van de oorspronkelijke reviewauteurs.

Gegeven de sterke heterogeniteit tussen de geïncludeerde reviews kozen de auteurs voor een narratieve, per-middel geordende synthese in plaats van een kwantitatieve meta-analyse, met uitgebreide aandacht voor de drie meest onderzochte middelen (Ginkgo biloba, Hypericum perforatum en knoflook) en beknoptere bespreking van middelen met slechts één of enkele reviews. Deze werkwijze weerspiegelt zowel de ongelijke verdeling van de onderzoeksinspanning over middelen als een bewuste keuze om overkoepelende, kwantitatieve conclusies te vermijden die de onderliggende heterogeniteit zouden maskeren.

Van de 58 geïncludeerde systematische reviews betrof bijna de helft één van de drie meest onderzochte middelen: Ginkgo biloba (13 reviews), Hypericum perforatum ofwel Sint-Janskruid (9 reviews) en knoflook (8 reviews). Voor Ginkgo biloba concludeerden de reviews een bescheiden voordeel ten opzichte van placebo bij claudicatio intermittens (etalagebenen) in termen van loopafstand, terwijl vijf reviews naar de toepassing bij dementie overwegend positief oordeelden, met de kanttekening dat veel van de oudere onderliggende trials patiënten met slechts milde cognitieve beperkingen includeerden. Voor tinnitus werd eveneens mogelijke effectiviteit gerapporteerd, terwijl het bewijs voor toepassing bij maculadegeneratie als onvoldoende werd beoordeeld.

Voor Hypericum perforatum concludeerden de negen beschikbare reviews consistent dat het middel superieur was aan placebo bij lichte tot matige depressieve stoornissen, met groeiend bewijs dat de werkzaamheid vergelijkbaar was met die van andere antidepressiva, terwijl minder bijwerkingen werden gerapporteerd. Voor knoflook werd in de acht beschikbare reviews een bescheiden kortetermijneffect op lipidenverlaging ten opzichte van placebo als redelijk vastgesteld beschouwd, hoewel de klinische relevantie van dit effect onzeker bleef; effecten op bloeddruk werden als minimaal beoordeeld.

Voor Echinacea, onderwerp van drie reviews, werd een mogelijk nuttig effect bij de vroege behandeling van verkoudheid gerapporteerd, maar de grote variatie tussen commercieel verkrijgbare Echinacea-preparaten bemoeilijkte eenduidige conclusies aanzienlijk. Voor zaagpalm (Serenoa repens) werd goed bewijs gerapporteerd voor effectiviteit bij benigne prostaathyperplasie. Voor cranberrypreparaten bij urineweginfecties, maretak (mistletoe) als aanvullende kankerbehandeling, en pepermuntolie bij het prikkelbaredarmsyndroom werden de beschikbare gegevens als niet-conclusief dan wel onvoldoende beoordeeld. Kava werd beschreven als veelbelovend voor angstklachten, en valeriaan als veelbelovend maar inconsistent voor slapeloosheid.

Voor tientallen overige middelen — waaronder aloë vera, artisjok, teunisbloem, moederkruid, gember, ginseng, paardenkastanje, mariadistel en theeboomolie — was doorgaans slechts één systematische review beschikbaar, met wisselende en minder stellige conclusies. Over de gehele linie constateerden de auteurs dat de kwaliteit van de primaire studies in de meerderheid van de reviews werd bekritiseerd, en dat definitieve conclusies zelden mogelijk waren: de meeste reviews kwalificeerden het bewijs als “veelbelovend maar zelden overtuigend”. Onderzoek naar harde klinische eindpunten bleek zeldzaam, en observatieperioden waren doorgaans kort.

Een terugkerend methodologisch aandachtspunt betreft de productvariabiliteit binnen kruidenpreparaten: omdat plantextracten sterk kunnen verschillen naar plantensoort, geoogst plantendeel, extractiemethode en standaardisatie, kan het poolen van studies met verschillende kruidenpreparaten in een meta-analyse misleidend zijn. Daarnaast signaleren de auteurs mogelijke publicatiebias, samenhangend met de beperkte financiële prikkels voor fabrikanten van niet-patenteerbare plantaardige producten, en constateren zij dat er zeer weinig bewijs beschikbaar is over kruidengeneeskunde zoals toegepast door gespecialiseerde fytotherapeuten, die geïndividualiseerde kruidencombinaties gebruiken in plaats van de gestandaardiseerde, enkelvoudige preparaten uit vrijwel alle beoordeelde trials. Op het niveau van gezondheidszorgbeleid, zo concluderen de auteurs, bieden de beschikbare systematische reviews vaker inzicht in de tekortkomingen van het bewijs dan sturing voor besluitvorming¹.

De belangrijkste sterkte van deze publicatie is haar systematische en transparante zoekstrategie over vier onafhankelijke informatiebronnen, gecombineerd met expliciete, vooraf vastgelegde in- en exclusiecriteria. Dit maakt de bibliografie aanzienlijk minder gevoelig voor selectiebias dan een narratief overzicht, en biedt een reproduceerbaar uitgangspunt voor vervolgonderzoek. Daarnaast is de keuze voor een narratieve, per-middel geordende synthese in plaats van een kwantitatieve poolinganalyse methodologisch te verdedigen gegeven de aanzienlijke heterogeniteit tussen middelen, preparaten, indicaties en uitkomstmaten, en voorkomt zij schijnprecieze, geaggregeerde conclusies over een fundamenteel heterogeen onderzoeksveld.

Een tweede belangrijke sterkte is dat de auteurs niet alleen de bevindingen van de geïncludeerde reviews samenvatten, maar ook expliciet en kritisch reflecteren op structurele tekortkomingen van het onderliggende onderzoeksveld, zoals productvariabiliteit, publicatiebias en het gebrek aan onderzoek naar geïndividualiseerde fytotherapeutische praktijk. Dit type kritische reflectie is behulpzaam voor beleidsmakers, regelgevende instanties en clinici, en onderscheidt deze publicatie van een louter beschrijvend overzicht.

De belangrijkste beperking van deze bibliografie is inherent aan haar tertiaire karakter: de kwaliteit van de eindconclusies is volledig afhankelijk van de kwaliteit van de geïncludeerde systematische reviews en, in het verlengde daarvan, van de onderliggende primaire trials. Waar de auteurs zelf al signaleren dat de kwaliteit van de primaire studies in de meerderheid van de beoordeelde reviews werd bekritiseerd, betekent dit dat de bibliografie een reëel maar methodologisch kwetsbaar beeld van de evidentiebasis weergeeft — niet omdat zij zelf gebrekkig is opgezet, maar omdat het samengevatte onderzoeksveld aanzienlijke kwaliteitsproblemen kent.

Ten tweede dateert de zoekactie tot de zomer van 2000, wat betekent dat de bibliografie een momentopname is van meer dan twee decennia geleden; sindsdien gepubliceerde reviews en meta-analyses, waaronder uitgebreider onderzoek naar Ginkgo biloba, Sint-Janskruid en Echinacea, zijn niet meegenomen. Deze publicatie dient dan ook te worden gelezen als een historisch ijkpunt en methodologisch voorbeeld, eerder dan als een actueel overzicht van de stand van de wetenschap.

Ten derde biedt de afwezigheid van een kwantitatieve synthese, hoewel methodologisch verdedigbaar, geen gepoolde effectgrootten die clinici direct in de besluitvorming zouden kunnen betrekken; de conclusies blijven kwalitatief en beschrijvend. Ten vierde is de kwaliteitsbeoordeling van de primaire studies overgenomen uit de besproken reviews zelf in plaats van onafhankelijk opnieuw uitgevoerd. Tot slot betreffen de geïncludeerde reviews vrijwel uitsluitend gestandaardiseerde, enkelvoudige preparaten, terwijl de praktijk van gespecialiseerde fytotherapeuten met geïndividualiseerde kruidencombinaties grotendeels buiten beeld blijft.

Binnen de discipline Fytotherapie vormt deze geannoteerde bibliografie een vroeg en gezaghebbend referentiepunt dat het beeld bevestigt dat ook uit latere publicaties binnen dit corpus naar voren komt. Het overzichtsartikel van Ekor en collega’s, ruim vijftien jaar later gepubliceerd, signaleert vanuit een ander perspectief — dat van de behoefte aan evidence-based klinische richtlijnen — exact dezelfde kernproblematiek: de wetenschappelijke onderbouwing van fytotherapeutische toepassingen loopt sterk uiteen tussen middelen, en standaardisatie van preparaten, dosering en extractiemethode blijft voor veel kruidenmiddelen onvoldoende ontwikkeld². Dat dit probleem al in 2001 werd geconstateerd en in 2018 opnieuw met vergelijkbare bewoordingen wordt benoemd, onderstreept hoe hardnekkig de kwaliteitsproblematiek binnen dit onderzoeksveld is gebleken.

Ook de meer recente, indicatiespecifieke review naar fytotherapie bij acute luchtweginfecties op de kinderleeftijd sluit aan bij dit beeld: ook daar wordt geconstateerd dat pediatrisch fytotherapeutisch onderzoek wordt gekenmerkt door kleinere studiepopulaties, heterogeniteit in preparaten en doseringen, en wisselende methodologische kwaliteit³. Gezamenlijk bevestigen deze drie publicaties, verspreid over meer dan twee decennia, dat de bewijskracht binnen de fytotherapie structureel middelspecifiek beoordeeld moet worden, en dat generieke claims over de effectiviteit of ineffectiviteit van “kruidengeneeskunde” als geheel wetenschappelijk niet houdbaar zijn.

In vergelijking met disciplines als massagetherapie of mindfulness-based interventies, waarvoor inmiddels omvangrijke, actuele meta-analytische literatuur beschikbaar is, kent de fytotherapie een bijzondere uitdaging: het aantal mogelijke combinaties van middel, preparaatvorm, dosering en indicatie is zo groot dat een volledig actuele en uitputtende evidentiebasis vermoedelijk nooit bereikt zal worden. Dit maakt geannoteerde bibliografieën zoals die van Saller en collega’s, ondanks hun onvermijdelijke veroudering, een blijvend waardevol methodologisch model om de versnipperde onderzoeksliteratuur behapbaar te houden.

Voor de klinische praktijk onderstrepen deze bevindingen vooral de noodzaak van middelspecifieke in plaats van generieke kennis. Waar voor middelen als Sint-Janskruid bij lichte tot matige depressie en zaagpalm bij benigne prostaathyperplasie een redelijk consistente onderzoeksbasis bestond, gold voor vele andere, vaak even populaire preparaten — zoals cranberry bij urineweginfecties of maretak als aanvullende kankerbehandeling — dat de beschikbare evidentie als onvoldoende of niet-conclusief moest worden beoordeeld. Zorgverleners doen er goed aan claims over specifieke preparaten steeds te toetsen aan actuele, middelspecifieke literatuur, in plaats van te vertrouwen op de veronderstelling dat “natuurlijke” of “traditionele” middelen als geheel wetenschappelijk onderbouwd zouden zijn.

Daarnaast is de gesignaleerde productvariabiliteit van direct praktisch belang: omdat werkzaamheid en veiligheid sterk kunnen afhangen van plantensoort, geoogst plantendeel, extractiemethode en standaardisatie van werkzame bestanddelen, is het voor zorgverleners van belang om, waar mogelijk, preparaten te gebruiken waarvan de samenstelling overeenkomt met die uit klinisch onderzoek, en cliënten hierover transparant te informeren. Tot slot wijst het gebrek aan onderzoek naar kruidengeneeskunde zoals toegepast door gespecialiseerde fytotherapeuten op een structurele kennislacune die, gezien de verspreiding van deze praktijkvorm, meer methodologisch passend onderzoek verdient.

De geannoteerde bibliografie van Saller, Linde en collega’s (2001) biedt een systematisch en methodologisch transparant overzicht van 58 systematische reviews van klinische trials naar kruidengeneesmiddelen, met een zwaartepunt op Ginkgo biloba, Sint-Janskruid en knoflook. De kernbevinding — dat de kwaliteit van de primaire studies in de meerderheid van de beoordeelde reviews werd bekritiseerd en dat definitieve conclusies zelden mogelijk waren — markeert een vroege, gezaghebbende erkenning van het wisselende bewijsbeeld dat de fytotherapie als discipline kenmerkt. Voor sommige middelen en indicaties bestond een redelijk consistente onderzoeksbasis, terwijl voor vele andere de evidentie beperkt, inconsistent of methodologisch zwak bleef.

Ondanks het feit dat de zoekactie inmiddels meer dan twee decennia oud is en niet langer de actuele stand van de wetenschap weergeeft, blijft deze publicatie relevant als methodologisch voorbeeld en als historisch ijkpunt: zij onderstreept dat claims over kruidengeneeskunde altijd middelspecifiek en niet generiek beoordeeld dienen te worden, een boodschap die in latere publicaties binnen dit corpus — van Ekor en collega’s tot de review naar fytotherapie bij pediatrische luchtweginfecties — keer op keer wordt bevestigd. Voor de klinische praktijk rechtvaardigt dit een houding van middelspecifieke zorgvuldigheid: kruidenpreparaten met een degelijke onderzoeksbasis kunnen met een redelijke mate van vertrouwen worden toegepast, terwijl voor het merendeel van de overige preparaten terughoudendheid en transparante voorlichting over de beperkte evidentie op zijn plaats blijven, in afwachting van eigentijdser en methodologisch sterker vervolgonderzoek.

1. Systematic reviews of complementary therapies: herbal medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11518548/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11518548/
2. Ekor M, e.a. What phytotherapy needs: Evidence-based guidelines for better clinical practice. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193357/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193357/
3. Phytotherapy for acute respiratory tract infections in children: comprehensive review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12078267/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC12078267/