Vitamine D-suppletie en mentale gezondheid bij multiple sclerose

Een kritische bespreking van de systematische review van Głąbska en collega’s (2021)

Binnen het domein Natuurgeneeskunde, en specifiek binnen de discipline Orthomoleculaire geneeskunde, behoort vitamine D-suppletie tot de meest onderzochte interventies in relatie tot mentale gezondheid. Dit artikel bespreekt in detail de systematische review van Głąbska, Kołota, Lachowicz, Skolmowska, Stachoń en Guzek (2021), gepubliceerd in het tijdschrift Nutrients, waarin voor het eerst specifiek werd samengevat wat bekend is over het effect van vitamine D-suppletie op de mentale gezondheid van patiënten met multiple sclerose (MS)¹. Deze review onderscheidt zich van vergelijkbaar onderzoek naar vitamine D en stemming bij de algemene bevolking doordat zij zich richt op een populatie met een chronische, neuro-inflammatoire aandoening waarin vitamine D niet alleen verondersteld wordt van invloed te zijn op stemming, maar ook een rol speelt in de ziekte zelf. Op basis van zes geïncludeerde studies — twee gerandomiseerde gecontroleerde trials en vier prospectieve observationele studies — concludeerden de auteurs dat vitamine D-suppletie bij MS-patiënten mogelijk een positief effect heeft, met het meest consistente signaal voor kwaliteit van leven, terwijl de bevindingen voor depressieve symptomen gemengd waren. Dit artikel plaatst deze bevindingen in hun methodologische context, bespreekt de sterktes en beperkingen van de gebruikte narratieve syntheseaanpak, en weegt de resultaten af tegen de bredere evidentiebasis voor vitamine D en mentale gezondheid binnen de orthomoleculaire geneeskunde. Geconcludeerd wordt dat vitamine D-suppletie bij MS-patiënten een veilige en plausibele, maar vooralsnog onvoldoende onderbouwde aanvulling is op de reguliere behandeling, waarbij vooral de kwaliteit van leven als uitkomstmaat een consistenter beeld laat zien dan depressieve symptomatiek in engere zin.

Multiple sclerose (MS) is een chronische, auto-immuun gemedieerde aandoening van het centrale zenuwstelsel die gepaard gaat met een aanzienlijke last aan psychische comorbiditeit: depressieve klachten, angstklachten en vermoeidheid komen bij MS-patiënten beduidend vaker voor dan in de algemene bevolking, en beïnvloeden zowel de ervaren ziektelast als het beloop van de aandoening. Binnen de “Gids Evidence Based Onderzoek Complementaire Zorg” wordt vitamine D-suppletie ondergebracht bij de discipline Orthomoleculaire geneeskunde, in het domein Natuurgeneeskunde: een discipline die uitgaat van de gedachte dat gerichte suppletie van vitamines, mineralen en andere voedingsstoffen fysiologische processen kan ondersteunen die bijdragen aan gezondheid en herstel.

Vitamine D neemt binnen deze discipline een bijzondere plaats in, niet in de laatste plaats omdat een tekort aan vitamine D epidemiologisch in verband is gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS, en omdat vitamine D-receptoren op grote schaal in het centrale zenuwstelsel en in immuuncellen tot expressie komen. Dit maakt MS-patiënten tot een populatie waarin de vraag naar het effect van vitamine D-suppletie op mentale gezondheid zich op een bijzondere, dubbele manier voordoet: enerzijds als mogelijke ondersteuning van stemming en welbevinden in het algemeen, anderzijds als mogelijk onderdeel van de onderliggende ziekteregulatie zelf.

Dit artikel behandelt in detail de systematische review van Głąbska en collega’s (2021), die als eerste specifiek de literatuur over vitamine D-suppletie en mentale gezondheidsuitkomsten bij MS-patiënten in kaart bracht¹. Binnen dit corpus is deze studie nauw verwant aan twee andere systematische reviews naar vitamine D-suppletie en mentale gezondheid, die zich echter richten op de algemene bevolking en op mensen met depressieve klachten zonder onderliggende somatische aandoening^2,3^. Het doel van dit artikel is drieledig: ten eerste wordt het theoretisch kader van vitamine D bij MS en mentale gezondheid toegelicht; ten tweede worden de methodologie en de resultaten van de besproken review in detail besproken; en ten derde worden de bevindingen kritisch geplaatst binnen de bredere evidentiebasis voor vitamine D-suppletie binnen de orthomoleculaire geneeskunde, inclusief een weging van de methodologische sterktes en zwaktes die relevant zijn voor de klinische interpretatie.

Vitamine D is een in vet oplosbare stof die van oudsher bekendstaat om haar rol in het calcium- en botmetabolisme, maar waarvan de laatste decennia een breder scala aan fysiologische functies is blootgelegd, waaronder immuunmodulatie en neuroprotectie. De actieve vorm van vitamine D, calcitriol, bindt aan vitamine D-receptoren die veelvuldig tot expressie komen in immuuncellen (waaronder T-lymfocyten die een centrale rol spelen in de pathogenese van MS) en in neuronen en gliacellen in het centrale zenuwstelsel. Op basis hiervan wordt verondersteld dat vitamine D bijdraagt aan het temperen van auto-immuun gemedieerde ontstekingsprocessen, aan neurotrofe ondersteuning en aan de synthese en regulatie van neurotransmitters als serotonine en dopamine, mechanismen die relevant zijn voor zowel het ziektebeloop van MS als voor stemming.

Epidemiologisch onderzoek heeft consistent een verband laten zien tussen een lage vitamine D-spiegel, een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS, en een ongunstiger ziektebeloop met meer relapsen en snellere progressie. Deze bevindingen hebben bijgedragen aan een sterke klinische en wetenschappelijke belangstelling voor vitamine D-suppletie als adjuvante behandeling bij MS, niet alleen gericht op de immunologische en radiologische ziekteactiviteit, maar ook op de vaak onderbelichte psychische dimensie van de aandoening.

Mentale gezondheidsproblemen bij MS-patiënten zijn multifactorieel bepaald: naast de directe neurobiologische effecten van de ziekte zelf spelen ook psychosociale factoren een rol, zoals de belasting van het leven met een chronische, onvoorspelbare aandoening en verlies van functionaliteit. Dit maakt de vraag naar het effect van vitamine D-suppletie op mentale gezondheid bij MS methodologisch complexer dan bij de algemene bevolking, omdat een eventueel effect zowel via directe neurobiologische mechanismen als via een indirecte verbetering van de somatische ziekteactiviteit tot stand zou kunnen komen.

De centrale onderzoeksvraag van Głąbska en collega’s (2021) luidde welke invloed vitamine D-suppletie heeft op de mentale gezondheid van patiënten met multiple sclerose. Daarbij werd mentale gezondheid breed opgevat en omvatte de review uitkomstmaten als depressieve symptomen, kwaliteit van leven en, in aanvulling daarop, vermoeidheid, een symptoom dat bij MS nauw verweven is met stemming en algeheel functioneren. De review werd vooraf geregistreerd in het PROSPERO-register voor systematische reviews (registratienummer CRD42020155779), wat bijdraagt aan de transparantie en reproduceerbaarheid van de gevolgde methodologie¹.

De studie betreft een systematische review zonder kwantitatieve meta-analyse van de beschikbare literatuur naar vitamine D-suppletie en mentale gezondheidsuitkomsten bij volwassen MS-patiënten. De keuze voor een narratieve in plaats van kwantitatieve synthese hangt samen met het beperkte aantal geïncludeerde studies en de aanzienlijke heterogeniteit in onderzoeksdesign, suppletieschema’s en uitkomstmaten, waarover in paragraaf 6 verder wordt uitgeweid. De vooraf vastgelegde PROSPERO-registratie verkleint het risico op selectieve rapportage van uitkomsten en vergroot de transparantie van de gevolgde methodologische keuzes.

De literatuur werd systematisch doorzocht in de databases PubMed en Web of Science, in twee opeenvolgende zoekfasen: een eerste fase tot oktober 2019 en een tweede, actualiserende fase van oktober 2019 tot september 2021. Deze gefaseerde aanpak, waarbij de zoekstrategie werd herhaald om ook recentere publicaties mee te nemen, is een methodologisch te waarderen keuze die het risico verkleint dat relevante, later gepubliceerde studies over het hoofd worden gezien.

Voor inclusie kwamen studies in aanmerking die volwassen patiënten met een bevestigde diagnose MS includeerden, waarin het effect van vitamine D-suppletie als op zichzelf staande interventie (niet in combinatie met andere supplementen of behandelingen) op mentale gezondheidsuitkomsten werd onderzocht. Zowel gerandomiseerde gecontroleerde trials als prospectieve observationele studies kwamen in aanmerking, wat de omvang van de te doorzoeken literatuur vergrootte, maar tegelijk ook studies van uiteenlopend methodologisch niveau binnen één synthese samenbracht — een spanningsveld dat in de kwaliteitsbeoordeling en de interpretatie van de bevindingen moet worden meegewogen.

De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies werd beoordeeld met de Newcastle-Ottawa Scale (NOS), een instrument dat oorspronkelijk is ontwikkeld voor observationeel onderzoek maar in deze review werd toegepast op zowel de gerandomiseerde als de observationele studies, met een indeling in studies met een zeer hoog risico op bias (score 0-3), een hoog risico op bias (score 4-6) en een laag risico op bias (score 7-9). De gerandomiseerde trial van Ashtari en collega’s kreeg binnen deze beoordeling de hoogste kwaliteitsscore toegekend.

Gegeven het kleine aantal geïncludeerde studies en de grote heterogeniteit in gebruikte meetinstrumenten — uiteenlopend van de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) tot de Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54) en diverse depressie- en vermoeidheidsschalen — kozen de auteurs voor een narratieve, kwalitatieve synthese van de bevindingen per uitkomstdomein (kwaliteit van leven, depressieve symptomen, vermoeidheid), in plaats van een gepoolde kwantitatieve meta-analyse. Deze keuze is methodologisch verdedigbaar, maar heeft als consequentie dat er geen samenvattende effectgrootte met betrouwbaarheidsinterval kon worden berekend voor het effect van vitamine D-suppletie op mentale gezondheid bij MS als geheel.

Na de systematische zoekstrategie en selectieprocedure includeerden de auteurs uiteindelijk zes studies, bestaande uit twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials en vier prospectieve observationele studies, uitgevoerd in onder meer Iran, Nederland, Saoedi-Arabië en internationale multicenter-cohorten. Twee van de zes publicaties betroffen dezelfde grote internationale HOLISM-cohortstudie, gerapporteerd in afzonderlijke artikelen met verschillende uitkomstmaten, zodat de review in feite op vijf onafhankelijke datasets berustte.

De gerandomiseerde trial van Ashtari en collega’s (2016, Iran) onderzocht bij patiënten met relapsing-remitting MS (RRMS) het effect van hooggedoseerde vitamine D-suppletie en rapporteerde een positieve invloed op kwaliteit van leven; deze studie kreeg binnen de kwaliteitsbeoordeling de hoogste NOS-score toegekend. De tweede gerandomiseerde trial, van Rolf en collega’s (2017, Nederland), onderzocht bij RRMS-patiënten het effect van vitamine D3-suppletie gedurende vier weken op met de HADS gemeten angst- en depressiesymptomen, en vond geen overtuigend bewijs voor een vermindering van depressieve klachten, al werd een trend in de richting van verbetering in de vitamine D-groep beschreven.

De prospectieve, niet-gerandomiseerde studie van Kotb en collega’s (2019, Saoedi-Arabië) volgde RRMS-patiënten gedurende twaalf maanden vitamine D-suppletie en rapporteerde een positieve invloed op depressieve symptomen. De prospectieve studie van Beckmann en collega’s (2020) onderzocht de samenhang tussen vitamine D-status en zowel kwaliteit van leven als vermoeidheid, en vond een positieve associatie tussen vitamine D en kwaliteit van leven. De twee publicaties op basis van de internationale HOLISM-cohort van Taylor en collega’s (2018) rapporteerden uiteenlopende bevindingen per uitkomstmaat: het artikel gericht op depressiescreening vond, na correctie voor mogelijke verstorende variabelen, geen overtuigende associatie tussen zelfgerapporteerde vitamine D-suppletie en depressieve klachten, terwijl het artikel gericht op met de MSQOL-54 gemeten kwaliteit van leven wel een positieve invloed van suppletie liet zien, over een follow-upperiode van ongeveer tweeënhalf jaar.

Samenvattend concludeerden de auteurs dat alle studies die kwaliteit van leven als uitkomstmaat onderzochten een positieve invloed van vitamine D-suppletie rapporteerden, terwijl de bevindingen voor depressieve symptomen gemengd waren: één studie rapporteerde een positief effect, één studie vond geen overtuigend effect met een trend in de verwachte richting, en één studie vond na adjustering geen associatie. Vermoeidheid werd slechts in één van de geïncludeerde studies als uitkomstmaat mee onderzocht, wat de auteurs expliciet als een lacune in de bestaande literatuur benoemden. Op basis van deze bevindingen concludeerden Głąbska en collega’s dat vitamine D-suppletie bij MS-patiënten mogelijk een positief effect op mentale gezondheid heeft, in het bijzonder op kwaliteit van leven, en dat suppletie ten minste in doseringen die de aanbevolen dagelijkse inname dekken, overwogen zou kunnen worden¹.

Een belangrijke methodologische sterkte van deze review is de vooraf vastgelegde PROSPERO-registratie, die de transparantie van de onderzoeksvraag, selectiecriteria en analyseplan vergroot en het risico op post-hoc aanpassingen beperkt. Daarnaast is de gefaseerde, herhaalde zoekstrategie over twee periodes methodologisch te waarderen, evenals de systematische toepassing van een gestandaardiseerd instrument (de Newcastle-Ottawa Scale) voor de kwaliteitsbeoordeling van elke geïncludeerde studie, ongeacht studiedesign.

Verder is de keuze om zich specifiek te richten op MS-patiënten, in plaats van de mentale gezondheid van de algemene bevolking, een waardevolle aanvulling op de bredere evidentiebasis rond vitamine D en stemming: zij maakt een klinisch relevante, populatiespecifieke uitspraak mogelijk voor een groep patiënten bij wie zowel de onderliggende ziekte als de behandeling ervan mentale gezondheid sterk kunnen beïnvloeden. De transparante rapportage van de uiteenlopende bevindingen per uitkomstdomein, in plaats van het forceren van een enkele, mogelijk misleidende conclusie, weerspiegelt een methodologisch verantwoorde en voorzichtige interpretatie van beperkt bewijs.

De belangrijkste beperking van deze review is het zeer kleine aantal geïncludeerde studies: met zes publicaties, waarvan er twee bovendien uit dezelfde onderliggende cohort afkomstig waren, berust de synthese op een smalle empirische basis. Van deze zes studies waren er bovendien slechts twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials; de overige vier studies waren observationeel van aard, wat de mogelijkheid tot causale interpretatie van de gevonden associaties beperkt, aangezien omgekeerde causaliteit (bijvoorbeeld doordat mensen met minder depressieve klachten therapietrouwer zijn in het gebruik van supplementen, of doordat een gunstiger ziektebeloop zowel de vitamine D-status als de stemming positief beïnvloedt) niet kan worden uitgesloten.

Ten tweede was er, zoals de auteurs zelf ook aangeven, een aanzienlijke heterogeniteit tussen de geïncludeerde studies in onder meer suppletiedosering, suppletieduur (variërend van vier weken tot meerdere jaren), onderzochte MS-subtypen en gebruikte meetinstrumenten voor mentale gezondheid, wat een kwantitatieve meta-analyse onmogelijk maakte. Ten derde is de generaliseerbaarheid beperkt door de geografische spreiding van de studies (Iran, Nederland, Saoedi-Arabië, internationale cohorten) met mogelijk verschillende uitgangswaarden van vitamine D, gerelateerd aan zonlichtblootstelling, voedingspatroon en huidskleur.

Ten vierde bleef vermoeidheid, een symptoom dat bij MS-patiënten nauw samenhangt met stemming en kwaliteit van leven, in de meeste geïncludeerde studies onderbelicht, terwijl ook angstklachten, algeheel welbevinden en slaapkwaliteit onvoldoende zijn onderzocht om er conclusies over te trekken. Tot slot wijzen de auteurs zelf op het risico van vitamine D-toxiciteit bij hoge doseringen, wat onderstreept dat suppletieadviezen bij deze patiëntengroep met medische begeleiding gepaard dienen te gaan.

Binnen de discipline Orthomoleculaire geneeskunde sluit deze review aan bij een bredere reeks systematische reviews naar vitamine D-suppletie en mentale gezondheid, waaronder twee andere in dit corpus besproken reviews die zich richten op depressieve klachten in de algemene bevolking^2,3^. Het beeld dat daaruit naar voren komt — overwegend bescheiden en niet altijd consistente effecten op depressieve symptomen, met mogelijk grotere respons bij een uitgangswaarde die duidt op een tekort — vertoont een opvallende gelijkenis met de bevindingen van Głąbska en collega’s bij MS-patiënten: ook hier waren de bevindingen voor depressieve symptomen wisselend, terwijl het signaal voor kwaliteit van leven consistenter positief was. Dit suggereert dat vitamine D-suppletie, ook binnen een specifieke somatische patiëntenpopulatie als MS, eerder een breder, aan welbevinden en functioneren gerelateerd effect zou kunnen hebben dan een specifiek antidepressief effect in engere klinische zin.

Aanvullend onderzoek binnen de MS-literatuur ondersteunt dit beeld: een meer recente meta-analyse van gerandomiseerde trials naar vitamine D-suppletie en vermoeidheid bij MS-patiënten, gepubliceerd in hetzelfde tijdschrift, vond op basis van vijf trials met in totaal 345 deelnemers een statistisch significante, zij het bescheiden vermindering van vermoeidheid (gepoolde effectgrootte -0,18; 95%-betrouwbaarheidsinterval -0,36 tot -0,01)⁴. Deze bevinding is relevant voor de interpretatie van de besproken review, omdat vermoeidheid bij MS nauw verweven is met stemming en kwaliteit van leven, en een gunstig effect op vermoeidheid mede kan bijdragen aan de positieve bevindingen voor kwaliteit van leven.

Voor zorgverleners binnen het domein Natuurgeneeskunde betekent dit dat vitamine D-suppletie bij MS-patiënten op basis van de huidige evidentie kan worden beschouwd als een plausibele, veilige aanvullende interventie met het meest overtuigende signaal voor kwaliteit van leven en mogelijk vermoeidheid, terwijl een specifiek antidepressief effect vooralsnog onvoldoende overtuigend is aangetoond — een nuance die, net als bij vitamine D-suppletie in de algemene bevolking, pleit voor een individueel afgewogen, niet-generieke toepassing.

Voor de klinische praktijk van complementaire zorgverleners die vitamine D-suppletie overwegen bij MS-patiënten met mentale gezondheidsklachten, bieden deze bevindingen een voorzichtig positief, maar genuanceerd signaal. Gezien de gedocumenteerde samenhang tussen een lage vitamine D-status en zowel het ziektebeloop van MS als een verhoogd risico op stemmingsklachten, lijkt het bewaken en zo nodig corrigeren van de vitamine D-status bij deze patiëntengroep een redelijke, laagdrempelige adviesbasis, mits gepaard gaand met monitoring om het risico op toxiciteit bij te hoge doseringen te vermijden.

Tegelijkertijd is terughoudendheid op zijn plaats bij het expliciet aanprijzen van vitamine D-suppletie als specifieke behandeling voor depressieve klachten bij MS, aangezien de onderliggende evidentie hiervoor beperkt en wisselend is. Praktisch betekent dit dat vitamine D-suppletie het beste kan worden gepositioneerd als onderdeel van een breder ondersteunend beleid gericht op kwaliteit van leven, in aanvulling op — en niet ter vervanging van — reguliere, bewezen effectieve behandeling, en bij voorkeur in afstemming met de behandelend neuroloog.

De systematische review van Głąbska en collega’s (2021) laat zien dat vitamine D-suppletie bij patiënten met multiple sclerose mogelijk een positief effect heeft op mentale gezondheid, met het meest consistente bewijs voor een verbetering van kwaliteit van leven, terwijl de bevindingen voor depressieve symptomen in engere zin gemengd en minder overtuigend waren. Door het kleine aantal geïncludeerde studies, de overwegend observationele aard van het onderliggende bewijs en de aanzienlijke methodologische heterogeniteit kon geen kwantitatieve meta-analyse worden uitgevoerd, en dienen de bevindingen als een voorzichtig, hypothesevormend signaal te worden geïnterpreteerd in plaats van een overtuigend bewijs van effectiviteit.

Binnen de discipline Orthomoleculaire geneeskunde bevestigt deze review het bredere patroon dat ook uit ander onderzoek naar vitamine D en mentale gezondheid naar voren komt: effecten zijn aanwezig maar bescheiden, wisselend tussen uitkomstmaten, en sterker voor bredere maten van welbevinden en functioneren dan voor depressie in engere klinische zin. Voor de klinische praktijk rechtvaardigen de resultaten een voorzichtig positieve, maar genuanceerde houding ten aanzien van vitamine D-suppletie als veilige, ondersteunende interventie bij MS-patiënten, in afwachting van grootschaliger gerandomiseerd onderzoek dat causale uitspraken over het effect op mentale gezondheid mogelijk maakt.

1. Głąbska D, Kołota A, Lachowicz K, Skolmowska D, Stachoń M, Guzek D. Vitamin D Supplementation and Mental Health in Multiple Sclerosis Patients: A Systematic Review. Nutrients. 2021;13(12):4207. doi:10.3390/nu13124207. PMCID: PMC8705844. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8705844/
2. Systematic review vitamine D-suppletie en mentale gezondheid/depressie (algemene bevolking). PMCID: PMC9963956. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9963956/
3. Systematic review vitamine D-suppletie en mentale gezondheid/depressie (derde review in de reeks). PMCID: PMC11650176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11650176/
4. López-Muñoz P, Torres-Costoso AI, Fernández-Rodríguez R, Guzmán-Pavón MJ, Núñez de Arenas-Arroyo S, Basco-López JA, Reina-Gutiérrez S. Effect of Vitamin D Supplementation on Fatigue in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2023;15(13):2861. doi:10.3390/nu15132861. https://doi.org/10.3390/nu15132861