Chinese kruidengeneesmiddelen tegen kankergerelateerde vermoeidheid: wat zegt het RCT-bewijs?

Een kritische bespreking van de systematische review van Yang e.a. (2023) naar de effectiviteit en veiligheid van traditionele Chinese kruidengeneesmiddelen bij kankergerelateerde vermoeidheid

Binnen het domein Oosters, en specifiek binnen de discipline Chinese Kruidengeneeswijze, bespreekt dit artikel in detail de systematische literatuurreview van Yang, Li, Chau, Shi, Chen, Hu en Ung (2023), gepubliceerd in het tijdschrift Chinese Medicine, naar de effectiviteit en veiligheid van traditionele Chinese kruidengeneesmiddelen bij kankergerelateerde vermoeidheid (cancer-related fatigue, CRF)¹. De review bracht 82 gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) met in totaal 7.235 geanalyseerde deelnemers systematisch samen, met een grote diversiteit aan onderzochte kruidenformules — waaronder Kangai-injectie, Buzhong Yiqi-decoctie en Shenqi Fuzheng-injectie — en aan toegepaste uitkomstmaten, zoals de Piper Fatigue Scale, de Karnofsky Performance Status en de EORTC QLQ-C30. In 78 van de 82 trials (95%) werd enige mate van effectiviteit gerapporteerd, met name bij toediening als aanvulling op chemotherapie, en zonder meldingen van ernstige bijwerkingen. Tegelijkertijd concludeerden de auteurs dat geen van de trials volledig voldeed aan de CONSORT-CHM-rapportagecriteria voor kruidengeneesmiddelenonderzoek, dat de methodologische kwaliteit van de onderliggende studies over het algemeen laag was en dat het risico op vertekening (bias) in de meeste trials onduidelijk bleef. Dit artikel plaatst deze bevindingen in hun theoretisch en methodologisch kader, bespreekt de sterktes en beperkingen van het onderliggende RCT-bewijs, en weegt de klinische implicaties af tegen de bredere evidentiebasis voor kankergerelateerde vermoeidheid binnen de integratieve oncologie. Geconcludeerd wordt dat Chinese kruidengeneesmiddelen op basis van dit overzicht een veelbelovend, mogelijk veilig, maar methodologisch nog onvoldoende onderbouwd hulpmiddel vormen bij de aanpak van kankergerelateerde vermoeidheid.

Kankergerelateerde vermoeidheid (cancer-related fatigue, CRF) behoort tot de meest voorkomende en meest belastende symptomen bij mensen die kanker hebben of hebben gehad. CRF wordt in richtlijnen omschreven als een aanhoudend, subjectief gevoel van lichamelijke, emotionele en/of cognitieve uitputting dat samenhangt met kanker of de behandeling ervan, niet in verhouding staat tot recente inspanning, en het dagelijks functioneren verstoort². In tegenstelling tot gewone vermoeidheid is CRF vaak niet of onvoldoende te verlichten door rust, en kan het aanhouden tot lang na afronding van de kankerbehandeling. De impact op kwaliteit van leven, arbeidsparticipatie en het vermogen om overige behandelingen te doorstaan is aanzienlijk, terwijl de reguliere behandelopties beperkt zijn: psycho-educatie, beweeginterventies en, in geselecteerde gevallen, farmacologische middelen zoals psychostimulantia bieden wisselend en vaak bescheiden effect.

Deze beperkte effectiviteit van reguliere interventies heeft geleid tot een groeiende belangstelling binnen de integratieve oncologie voor aanvullende, complementaire behandelvormen bij CRF, waaronder beweegprogramma’s, mindfulness-gebaseerde interventies, acupunctuur en kruidengeneesmiddelen. Binnen de “Gids Evidence Based Onderzoek Complementaire Zorg” wordt de inzet van Chinese kruidenformules bij CRF ondergebracht bij de discipline Chinese Kruidengeneeswijze, binnen het domein Oosters: een discipline die gebruikmaakt van plantaardige, dierlijke en minerale middelen binnen het theoretisch kader van de traditionele Chinese geneeskunde (TCG), en die zich in toenemende mate leent voor onderzoek naar effectiviteit en veiligheid bij specifieke, afgebakende indicaties.

Dit artikel bespreekt in detail de systematische literatuurreview van Yang en collega’s (2023), die het beschikbare RCT-bewijs voor Chinese kruidengeneesmiddelen bij CRF voor het eerst op deze schaal in kaart bracht¹. Het doel van dit artikel is drieledig: ten eerste wordt het theoretisch kader van de Chinese kruidengeneeswijze bij oncologische ondersteunende zorg toegelicht; ten tweede worden de methode en de bevindingen van de besproken review in detail besproken; en ten derde worden deze bevindingen kritisch geplaatst binnen de bredere evidentiebasis voor de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid, met aandacht voor de methodologische sterktes en zwaktes die relevant zijn voor de klinische interpretatie.

Binnen de traditionele Chinese geneeskunde wordt vermoeidheid doorgaans geduid als een uiting van qi-deficiëntie (qi xu), vaak in combinatie met deficiënties van bloed (xue), yin of yang, en met betrokkenheid van de organen milt (pi) en nier (shen), die binnen dit kader een centrale rol spelen bij de opwekking en instandhouding van vitale energie. Kanker en de bijbehorende behandelingen — chemotherapie, radiotherapie, chirurgie — worden binnen dit model beschouwd als factoren die de qi verder uitputten en het evenwicht tussen orgaansystemen verstoren, wat vermoeidheid, verminderde eetlust, verminderde weerstand en algehele zwakte tot gevolg kan hebben.

Op basis van deze diagnostische kaders worden specifieke kruidenformules ingezet die doorgaans zijn samengesteld met als doel de qi te versterken (bu qi) en het milt-maagsysteem te ondersteunen, vaak aangevuld met kruiden gericht op bloedopbouw of yin-versterking, afhankelijk van het individuele patroon van de patiënt. Formules als Buzhong Yiqi-decoctie (letterlijk: “het midden versterken en qi aanvullen”) zijn hier een klassiek voorbeeld van, terwijl in de moderne Chinese oncologische praktijk daarnaast injecteerbare preparaten zoals Kangai-injectie en Shenqi Fuzheng-injectie zijn ontwikkeld, vaak als adjuvante toediening naast chemotherapie of radiotherapie in een ziekenhuissetting.

Een belangrijk kenmerk van dit onderzoeksveld is de grote diversiteit aan gebruikte kruiden en formuleringen: veelgebruikte afzonderlijke kruiden zijn onder meer Astragali Radix (huang qi), Ginseng Radix (ren shen), Codonopsis Radix (dang shen), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (bai zhu) en Glycyrrhizae Radix (gan cao) — stuk voor stuk kruiden die binnen de TCG worden geassocieerd met qi-versterking en ondersteuning van het spijsverteringsstelsel. Deze kruiden worden echter zelden geïsoleerd toegepast, maar vrijwel altijd gecombineerd in formules die per fabrikant, regio of behandelaar kunnen verschillen, wat direct relevant is voor de wijze waarop dit onderzoeksveld methodologisch moet worden beoordeeld.

De centrale onderzoeksvraag van Yang en collega’s (2023) luidde welke effectiviteit en veiligheid uit het beschikbare RCT-onderzoek naar voren komt voor traditionele Chinese kruidengeneesmiddelen bij de behandeling van kankergerelateerde vermoeidheid, en welke methodologische kwaliteit deze onderliggende trials hadden. De review is uitgevoerd door onderzoekers verbonden aan onder meer de Universiteit van Macau, is vooraf geregistreerd in het PROSPERO-register van systematische reviews (registratienummer CRD42023413625), en is gepubliceerd in het peer-reviewed, open-access tijdschrift Chinese Medicine (2023, jaargang 18, artikel 142)¹.

De auteurs doorzochten zeven elektronische databases — PubMed, Cochrane Library, Embase, Web of Science, Scopus, en de Chinese databases China National Knowledge Infrastructure (CNKI) en Wanfang — vanaf de start van elke database tot en met december 2022, met zoektermen gerelateerd aan kankergerelateerde vermoeidheid, traditionele Chinese geneeskunde en RCT’s, gecombineerd met relevante MeSH-termen. Voor inclusie kwamen gerandomiseerde gecontroleerde trials in aanmerking die Chinese kruidengeneesmiddelen bij patiënten met kankergerelateerde vermoeidheid onderzochten, ongeacht leeftijd, geslacht of etniciteit, met vergelijking tegen placebo, geen behandeling of farmacologische interventies, gepubliceerd in het Engels of Chinees. Reviews, meta-analyses, studieprotocollen, niet-gerandomiseerde studies, dierexperimenteel onderzoek en studies naar niet-medicamenteuze interventies zoals acupunctuur, qigong of muziektherapie werden uitgesloten, evenals studies waarin vermoeidheid door andere aandoeningen dan kanker werd veroorzaakt.

In totaal werden 82 RCT’s uit 81 publicaties geïncludeerd, met 7.547 gerandomiseerde en 7.235 geanalyseerde deelnemers (3.801 in de interventiegroep, 3.434 in de controlegroep). Het merendeel van de trials (72) werd uitgevoerd in China, met kleinere aantallen in Zuid-Korea, Brazilië, de Verenigde Staten, Frankrijk en Italië; 71 publicaties verschenen in het Chinees en 11 in het Engels. De onderzochte populaties betroffen voornamelijk longkanker (46 trials, 2.671 deelnemers), colorectale kanker (34 trials, 1.532 deelnemers) en borstkanker (34 trials, 1.329 deelnemers).

De meest onderzochte kruidenpreparaten waren Kangai-injectie (16 trials), Buzhong Yiqi-decoctie (9 trials), Shenqi Fuzheng-injectie (6 trials), guarana (4 trials, als niet-Chinees fytotherapeuticum ter vergelijking) en Shenfu-injectie (3 trials). In totaal werden meer dan honderd verschillende Chinese kruiden toegepast, in uiteenlopende toedieningsvormen: injecties (34 trials), decocties (31 trials), capsules (6 trials), granulaten (3 trials) en overige vormen zoals pillen, tabletten en orale oplossingen. De interventieduur varieerde van 10 dagen tot 16 weken, met de meerderheid van de trials (59) van een maand of korter.

Als primaire uitkomstmaten werden vermoeidheidsschalen en kwaliteit-van-leven-instrumenten gehanteerd. De Piper Fatigue Scale (PFS), een multidimensionale zelfrapportageschaal voor vermoeidheid, werd in 46 trials gebruikt. Kwaliteit-van-leven-uitkomsten werden in 51 trials gerapporteerd, met de Karnofsky Performance Status (KPS) als meest gebruikte instrument (27 trials), gevolgd door de EORTC QLQ-C30 (17 trials) en overige instrumenten zoals de Pittsburgh Sleep Quality Index, de SF-36 en de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) schaal.

Als secundaire uitkomstmaten werden onder meer TCG-syndroomscores (27 trials), de Brief Fatigue Inventory (BFI, 17 trials) en de Cancer Fatigue Scale (5 trials) gehanteerd, evenals biologische parameters zoals immuuncelpopulaties (CD3+, CD4+, CD8+, NK-cellen) en cytokines (onder meer TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10) in 15 trials, en bloedwaarden zoals hemoglobine, albumine en leukocyten in 11 trials. De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde trials werd beoordeeld aan de hand van de CONSORT-CHM-2017-criteria, een 25-item checklist specifiek ontwikkeld voor de rapportage van klinische trials met Chinese kruidenformules³, en het risico op vertekening werd beoordeeld met het Cochrane Risk of Bias-instrument.

In 78 van de 82 geïncludeerde trials (95%) werd enige mate van effectiviteit van de onderzochte kruidenformule op kankergerelateerde vermoeidheid gerapporteerd, waarvan 33 trials een statistisch significant effect lieten zien (p < 0,05 of p < 0,01) ten opzichte van de controlegroep; in slechts 4 trials werd geen effect gevonden. De gerapporteerde effectiviteitspercentages liepen sterk uiteen per toedieningsvorm: van 15,9% tot 92,3% voor injectiepreparaten en van 70% tot 100% voor decocties, wat wijst op een aanzienlijke spreiding in uitkomsten tussen studies en formules.

Voor de meest onderzochte preparaten werden de volgende bevindingen gerapporteerd: Kangai-injectie liet verbeteringen zien op PFS-, BFI- en Fatigue Symptom Inventory-scores en op IL-1β-waarden, met effectiviteitspercentages van 15,9% tot 85,7% tegenover doorgaans minder dan 55% in de controlegroep; Buzhong Yiqi-decoctie behaalde effectiviteitspercentages tot 90%; Shenqi Fuzheng-injectie liet effectiviteitspercentages van 67,7% tot 92,3% zien tegenover 52,9% tot 68,6% in de controlegroep. Voor guarana — als referentiepunt een niet-Chinees fytotherapeuticum — ondersteunde slechts 1 van de 4 trials effectiviteit, met twee gerandomiseerde trials die geen statistisch significant verschil met placebo vonden, wat illustreert dat een positief effect van fytotherapie bij CRF niet vanzelfsprekend is en sterk middel-afhankelijk blijkt.

Op het gebied van veiligheid rapporteerden 32 van de 82 trials (39%) expliciet over bijwerkingen, waarvan de meeste niet-ernstige en reversibele bijwerkingen betroffen; in 3 trials werd expliciet vermeld dat geen bijwerkingen optraden, terwijl 46 trials in het geheel geen informatie over bijwerkingen rapporteerden. Er werden in geen van de geïncludeerde trials ernstige bijwerkingen (serious adverse events) gemeld. De auteurs concluderen dat de beschikbare gegevens wijzen op een gunstig veiligheidsprofiel, maar plaatsen hier direct de kanttekening bij dat de aanzienlijke onderrapportage van bijwerkingen in meer dan de helft van de trials het trekken van stevige conclusies over veiligheid bemoeilijkt.

Ondanks het grote aantal geïncludeerde trials en het overwegend positieve effectiviteitsbeeld, concluderen de auteurs dat geen van de 82 trials volledig voldeed aan de CONSORT-CHM-rapportagecriteria voor kruidengeneesmiddelenonderzoek, dat de rapportagekwaliteit van de trials over het algemeen laag was, en dat het risico op vertekening in de meeste trials als onduidelijk (unclear) moest worden beoordeeld op basis van het Cochrane Risk of Bias-instrument — geen enkele trial werd op alle risicodomeinen als laag risico beoordeeld. De auteurs concluderen dat er weliswaar “enige evidentie is die de effectiviteit en veiligheid van TCG bij de behandeling van CRF ondersteunt”, maar dat vanwege deze rapportagetekortkomingen “geen eenduidige conclusie kan worden getrokken”¹.

Een belangrijke methodologische beperking van het onderliggende RCT-bewijs is dat adequate blindering van deelnemers en behandelaars binnen dit onderzoeksveld notoir lastig is te realiseren, met name bij decocties, die door hun karakteristieke geur, smaak en kleur moeilijk te matchen zijn met een placebocontrole. Voor injectiepreparaten is dubbelblindering weliswaar beter uitvoerbaar, maar wordt in de praktijk van de Chinese trialliteratuur lang niet altijd consequent toegepast of adequaat gerapporteerd. Dit vergroot het risico op vertekening van zelfgerapporteerde uitkomstmaten zoals vermoeidheidsschalen, die door verwachtings- en placebo-effecten beïnvloedbaar zijn — een probleem dat des te zwaarder weegt omdat vermoeidheid per definitie een subjectief symptoom is.

De grote diversiteit aan onderzochte kruidenformules — van gestandaardiseerde farmaceutische injectiepreparaten tot individueel samengestelde decocties met tientallen mogelijke kruidencombinaties — vormt een fundamentele uitdaging voor de interpretatie van gepoolde bevindingen binnen dit onderzoeksveld. Waar reguliere farmacologische trials doorgaans één, chemisch goed gedefinieerd middel onderzoeken, betreft “Chinese kruidengeneesmiddel” in feite een verzamelnaam voor honderden mogelijke, onderling verschillende interventies met potentieel uiteenlopende werkzame bestanddelen, doseringen en interacties tussen kruiden. Deze heterogeniteit wordt verder vergroot door de diversiteit aan gebruikte uitkomstmaten — van de Piper Fatigue Scale tot de EORTC QLQ-C30 en TCG-syndroomscores — wat vergelijking tussen studies en formele meta-analytische samenvatting van effectgroottes bemoeilijkt of onmogelijk maakt. De besproken publicatie betreft dan ook uitdrukkelijk een kwalitatieve systematische review en geen meta-analyse.

Van de 82 geïncludeerde trials werden er 72 uitgevoerd in China en 71 gepubliceerd in het Chinees, doorgaans in tijdschriften die niet zijn opgenomen in internationale citatiedatabases met strenge peer review, en die volgens eerder onderzoek naar de Chinese trialliteratuur een consistent en opvallend hoog percentage positieve uitkomsten rapporteren. Dit patroon — overwegend positieve resultaten uit een geografisch en taalkundig geconcentreerde bron van studies — is een bekend signaal van mogelijke publicatiebias, waarbij negatieve of neutrale bevindingen minder kans maken om gepubliceerd te worden, zeker binnen een onderzoekscultuur waar RCT’s soms mede worden gefinancierd door de fabrikant van het onderzochte preparaat. Ook de matige naleving van de CONSORT-CHM-rapportagerichtlijn³ en het overwegend onduidelijke risico op vertekening ondersteunen de noodzaak om de gerapporteerde effectiviteitspercentages met de nodige voorzichtigheid te interpreteren.

Hoewel de review als geheel een aanzienlijk aantal deelnemers omvat (7.235 geanalyseerd), waren de afzonderlijke trials doorgaans van bescheiden omvang, met een gemiddelde van ongeveer 90 deelnemers per trial verdeeld over interventie- en controlegroep. Dit maakt individuele trials kwetsbaar voor toevalsbevindingen en beperkt de precisie waarmee kleinere, maar mogelijk klinisch relevante effecten kunnen worden vastgesteld, temeer omdat volgens de auteurs geen van de trials een formele, meta-analytische poolanalyse van effectgroottes toeliet vanwege de eerdergenoemde heterogeniteit in uitkomstmaten.

Voor zorgverleners binnen de integratieve oncologie die Chinese kruidengeneesmiddelen overwegen als aanvullende behandeling bij kankergerelateerde vermoeidheid, bieden deze bevindingen een voorzichtig positief, maar nadrukkelijk voorlopig signaal: in de overgrote meerderheid van de beschikbare RCT’s werd enige effectiviteit gerapporteerd, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen, wat past bij de bredere klinische ervaring dat veelgebruikte qi-versterkende kruiden zoals Astragalus en Ginseng bij correcte toepassing een gunstig veiligheidsprofiel hebben. Tegelijkertijd rechtvaardigt de aanzienlijke methodologische onzekerheid — onduidelijk risico op vertekening, gebrekkige rapportage van bijwerkingen in meer dan de helft van de trials, en de sterke concentratie van positieve bevindingen in Chinese publicaties — terughoudendheid bij het doen van stellige effectiviteitsclaims.

Deze constatering sluit aan bij de recente ASCO-Society for Integrative Oncology (ASCO-SIO) richtlijn voor de behandeling van vermoeidheid bij volwassen kankeroverlevenden, die beweeginterventies, mindfulness-gebaseerde interventies en cognitieve gedragstherapie als sterkst onderbouwde aanbevelingen aanmerkt, en die voor kruidengeneesmiddelen en andere fytotherapeutische interventies vooralsnog geen stevige aanbeveling kan doen vanwege onvoldoende consistente en methodologisch sterke evidentie⁴. Voor de klinische praktijk betekent dit dat Chinese kruidengeneesmiddelen, met name als adjuvante ondersteuning naast reguliere oncologische zorg en onder begeleiding van een ter zake kundig behandelaar, kunnen worden overwogen als kansrijke aanvullende optie, mits dit gepaard gaat met transparante voorlichting over het voorlopige karakter van de evidentiebasis, aandacht voor mogelijke interacties met chemotherapeutica, en bewustzijn van de aanzienlijke variatie in kwaliteit en samenstelling van commercieel verkrijgbare kruidenpreparaten.

De systematische review van Yang en collega’s (2023) laat zien dat het beschikbare RCT-onderzoek naar Chinese kruidengeneesmiddelen bij kankergerelateerde vermoeidheid omvangrijk is — 82 trials met ruim zevenduizend deelnemers — en in de grote meerderheid van de trials een positief effectiviteitssignaal en een gunstig veiligheidsprofiel laat zien. Tegelijkertijd tonen de auteurs overtuigend aan dat de methodologische kwaliteit van dit onderzoeksveld tekortschiet: geen van de trials voldeed volledig aan de rapportagestandaarden voor kruidengeneesmiddelenonderzoek, het risico op vertekening bleef in de meeste trials onduidelijk, en de sterke geografische en talige concentratie van positieve bevindingen in de Chinese literatuur maakt publicatiebias een reëel aandachtspunt.

Binnen de discipline Chinese Kruidengeneeswijze vormt deze review daarmee een van de meer methodologisch onderbouwde en omvangrijke bijdragen aan de evidentiebasis voor een specifieke, afgebakende indicatie, maar bevestigt zij tegelijk een patroon dat ook bij ander onderzoek binnen deze discipline zichtbaar is: veelbelovende, maar door methodologische tekortkomingen nog onvoldoende overtuigende evidentie. De auteurs bepleiten zelf standaardisatie van diagnostische identificatie en uitkomstmaten, verbetering van de methodologische kwaliteit van toekomstige RCT’s conform de CONSORT-CHM-richtlijn, en meer systematische rapportage van bijwerkingen. Voor de klinische praktijk in de oncologische ondersteunende zorg rechtvaardigen de huidige bevindingen een voorzichtig optimistische, maar afwachtende houding: Chinese kruidengeneesmiddelen zijn een kansrijk onderzoeksterrein bij kankergerelateerde vermoeidheid, maar grootschaliger, dubbelblind en methodologisch strenger repliceeronderzoek naar specifieke, goed gedefinieerde formules is nodig voordat stevige klinische aanbevelingen kunnen worden gedaan.

1. Yang J, Li Y, Chau CI, Shi J, Chen X, Hu H, Ung COL. Efficacy and safety of traditional Chinese medicine for cancer-related fatigue: a systematic literature review of randomized controlled trials. Chinese Medicine. 2023;18:142. PMID: 37907925. doi:10.1186/s13020-023-00849-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37907925/
2. Berger AM, Mooney K, Alvarez-Perez A, Breitbart WS, Carpenter KM, Cella D, et al. Cancer-Related Fatigue, Version 2.2015. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2015;13(8):1012-1039. PMID: 26285247. doi:10.6004/jnccn.2015.0122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26285247/
3. Cheng CW, Wu TX, Shang HC, Li YP, Altman DG, Moher D, Bian ZX; CONSORT for TCM Formulas 2017 Group. CONSORT Extension for Chinese Herbal Medicine Formulas 2017: Recommendations, Explanation, and Elaboration. Annals of Internal Medicine. 2017. PMID: 28654980. doi:10.7326/M16-2977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28654980/
4. Bower JE, Lacchetti C, Alici Y, Barton DL, Bruner D, Canin BE, et al. Management of Fatigue in Adult Survivors of Cancer: ASCO-Society for Integrative Oncology Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(20):2456-2487. PMID: 38754041. doi:10.1200/JCO.24.00541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38754041/
5. D’Silva F, Javeth A, Singh P. Cancer-Related Fatigue — Clinical Evaluation Scales and Interventions: A Systematic Review. Indian Journal of Palliative Care. 2022;28(1):88-98. doi:10.25259/IJPC_455_20. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9165454/