Zoethout: de zoete smaak bij adaptatie
Door: Robert van Esch
Adaptatie bij stressbelasting is een fenomeen dat ondersteund kan worden met behulp van moleculen uit de natuur. Adaptogenen in de vorm van gestandaardiseerde kruidenextracten kunnen een ‘staat van niet-specifieke weerstand’ tot stand brengen gericht tegen stressoren. Uit studies is gebleken dat adaptogenen bescherming kunnen bieden tegen depressiviteit, angstbeleving, fysieke vermoeidheid en neurologische belasting. Deze werkzaamheid kan deels verlopen via modulerende werking van hormoonassen, betrokken bij herstel van de homeostase. De therapeutische toepassing van zoethoutwortelextract (radix Glycyrrhiza glabra) is een voorbeeld van adaptogene beïnvloeding middels hormonale en immunologische modulatie.
Het geslacht Glycyrrhiza behoort tot de vlinderbloemenfamilie en kent ongeveer twintig soorten. De plant heeft violetgekleurde bloemen, boonachtige vruchten en diepe wortels met oppervlakkige, horizontale vertakkingen. De soorten komen wijdverspreid voor in het zuidwesten van Azië, Australië, China en op het Amerikaanse continent, en in beperkte mate rondom de Middellandse Zee en in centraal-Azië. De meest voorkomende soort, Glycyrrhiza glabra, prefereert een zanderige bodem met goede drainage; haar wortels zijn pas na drie jaar volgroeid en oogstrijp. In het Engels wordt de plant ook liquorice of licorice genoemd. De Grieks-Romeinse arts Dioscorides (ca. 40-90 na Chr.) was de eerste die schreef over glukurrhiza, wat ‘zoete wortel’ betekent in het Grieks, maar de plant werd al eerder beschreven in geschriften uit Tibet, China, Babylon, Assyrië en India — zo wordt het gebruik van yastimadhu, of zoethout, uitvoerig beschreven in de klassieke teksten van de Ayurvedische geneeskunde. Via Mesopotamië en het Midden-Oosten en door toedoen van Engelse monniken die deelnamen aan de middeleeuwse kruistochten, verscheen de cultivatie, medicinale kennis en toepassing van zoethout in West-Europa. De traditionele toepassing was primair gericht op aandoeningen van de bovenste luchtwegen en ontstekingen van maag, darmen en urinewegen.
Farmacodynamiek
De wortel is het bestanddeel dat voor therapeutische doeleinden wordt gebruikt. De chemische bestanddelen van zoethoutwortel bestaan uit minstens 400 verschillende moleculen, zoals aminozuren, korteketenvetzuren, sporenelementen, alkaloïden, glycosiden, essentiële oliën, flavonoïden, chalconen, isoflavonen, triterpenoïde saponinen, sterolen en steroïden. De saponinen, glycosiden en flavonoïden zijn de meest dominante plantstoffen. De flavonoïden, waaronder liquiritine, zijn verantwoordelijk voor de gele kleur van de wortel. De aanwezige saponinen bestaan voornamelijk uit twee biologisch actieve vormen van glycyrrhizine (18α en 18β), een mix van kalium- en calciumzouten van glycyrrhizinezuur en het aglycon glycyrrhetinezuur. Deze geeft de kenmerkende smaak die tenminste vijftig keer zoeter is dan tafelsuiker. Na consumptie kunnen intestinale bacterieculturen het aglycon vrijmaken, waardoor ook glycyrrhetinezuur metabool actief wordt.
Therapeutische effecten
Uit tal van studies is gebleken dat zowel glycyrrhizine (GL) als glycyrrhetinezuur (GA) invloed hebben op het metabolisme van steroïdhormonen. Uit in-vitro-studies en bij dierproeven is gebleken dat GA en GL de activiteit van de enzymen 5β-reductase en 11β-hydroxysteroïd hydrogenase kunnen remmen. Deze enzymen converteren steroïden naar inactieve metabolieten en verlagen de beschikbaarheid van cortisol. Al in 1990 hebben Nederlandse wetenschappers waargenomen dat orale inname van GA ook bij mensen effect kan hebben op het metabolisme van glucocorticosteroïden: bij tien gezonde vrijwilligers die een week lang dagelijks 500 milligram GA kregen, steeg de spiegel van vrije cortisol in plasma en urine, terwijl die van het niet-actieve metaboliet cortison daalde. Dit betekent dat toediening van zoethoutextract de biologische beschikbaarheid van cortisol kan verhogen en/of verlengen en zo een indirecte ontstekingsremmende werking kan hebben. Omdat cortisol zich met dezelfde affiniteit als aldosteron kan binden aan de receptor voor mineralocorticoïden, kan dit leiden tot natriumretentie, kaliumuitscheiding in de nieren en onderdrukking van het RAA-systeem — stijging van de bloeddruk en vochtretentie kunnen zo het gevolg zijn van toegenomen cortisolbeschikbaarheid.
Immunologische modulatie
Bij beide vormen van GL is direct effect aangetoond op het immuunsysteem, onder meer remming van de ontstekingsbevorderende prostaglandinesynthese (met name PGE2 en COX2), vermindering van de productie van TNF-α, intracellulaire daling van vrije radicalen en stijging van superoxide dismutase en glutathionperoxidase. Bij GA is eveneens een remmend effect vastgesteld op onder andere PGE2, COX2, TNF-α, IL-6, nitrietoxide en vrije radicalen. Ook flavonoïden en polyfenolen als glabridine, licoricidine en licochalconen blijken soortgelijke immunologische impact te hebben, en er is aangetoond dat GA en GL invloed hebben op de groei en cellulaire pathologie van RNA- en DNA-virussen, zoals hepatitis A en B, herpes zoster en simplex, hiv en cmv. Studies in vitro laten verder zien dat de flavonoïden isoliquiritigenine en naringenine de inductie van T-regulatiecellen (Treg) bevorderen via de factor FoxP3, specifiek effectief bij Treg en niet bij Th1 of Th17. Treg reguleren andere lymfocyten om afweerreacties te remmen of te onderdrukken, en voorkomen zo dat het afweersysteem eigen weefsels of organen aanvalt.
Hormonale modulatie
De impact van GL en GA beperkt zich niet alleen tot cortisol; ook de testosteronspiegel kan gemoduleerd worden. Remming van het enzym 5β-reductase, dat testosteron omzet in de inactieve vorm 5β-DHT, kan de beschikbaarheid van actief testosteron verhogen. GA kan daarnaast het enzym SULT2A1 beïnvloeden, waardoor de aanwezigheid van ongeconjugeerd DHEA en deoxycorticosteron toeneemt. Bij tien gezonde mannelijke en tien gezonde vrouwelijke vrijwilligers zagen onderzoekers vooral bij de mannen een stijging van testosteron na een week dagelijkse toediening van een preparaat met drie procent zoethoutextract. Anderzijds is uit ander onderzoek gebleken dat zoethout ook een remmende werking kan hebben op enzymen die progesteron omzetten naar testosteron en pregnenolon naar DHEA, wat juist tot dalende spiegels van DHEA en testosteron kan leiden. Bij negen jonge vrouwen leidde dagelijkse inname van tweemaal 3,5 gram zoethoutextract gedurende twee menstruele cycli tot een progressieve daling van de testosteronspiegel, zonder significante verandering van progesteron, androstenedion en cortisol. Japanse onderzoekers zagen bij mannelijke diabetespatiënten met chronische hepatitis die langdurig hoge doses GL kregen significant lagere testosteronspiegels dan een controlegroep, gepaard met een slechtere plaquescore van de halsslagader — een bevinding die als gezondheidsrisico werd beschouwd, al gebruikte deze studiegroep langdurig hoge doses zonder directe indicatie.
Bepaalde stoffen in zoethout hebben ook directe werkzaamheid op oestrogeenreceptoren (ERα en ERβ). De isoflavonen glabreen en glabridine kunnen deze receptoren moduleren, en tenminste 26 verschillende moleculen in zoethoutwortel zijn geïdentificeerd als mogelijke oestrogeenreceptormodulator, wat zoethout tot een potentiële SERM maakt. Het beschermende effect van glabridine is ongeveer vergelijkbaar met dat van genisteïne, en onderzoek op menselijk weefsel laat een concentratie-afhankelijke, gunstige uitwerking zien op hormoongevoelige kankercellen.
Neurologische impact
De adaptogene kwaliteiten van zoethoutextract kunnen ook het centrale zenuwstelsel raken. Verbeterde stressweerbaarheid kan de schadelijke effecten van langdurige blootstelling van het brein aan vrije radicalen en subklinische ontstekingen beperken, en de modulerende werking op oestrogeenreceptoren kan de beschikbaarheid van serotonine beïnvloeden. Bij proefdieren leidde een hoge orale toediening van GL gedurende zeven dagen tot een antidepressief effect dat samenhing met adrenerge en dopaminerge activatie, mogelijk door remming van het enzym mono-amine oxidase. Het molecuul glabridine bleek bij muizen in hoge doses de activiteit van het enzym cholinesterase te remmen, waardoor de centrale beschikbaarheid van acetylcholine toenam — al belemmert de beperkte penetratie van glabridine door de bloedhersenbarrière de biologische beschikbaarheid in het centrale zenuwstelsel, waardoor hoog doseren noodzakelijk is voor direct effect.
Toxicologie en bijwerkingen
Een dagelijkse dosis van één tot tien milligram GL, overeenkomend met één tot vijf gram zoethoutpoeder gestandaardiseerd op twee procent GL, kan worden beschouwd als een veilige dosering voor gezonde volwassenen. Hogere doses GL en GA kunnen bij langdurig en ongecontroleerd gebruik leiden tot hypokaliëmie en hypertensie, en zo tot pseudoaldosteronisme met symptomen als hoofdpijn, moeheid, hoge bloeddruk, vochtophoping en zelfs ernstige hartritmestoornissen. Dit symptoombeeld is individueel bepaald en kan zich al voordoen bij 1,5 gram per dag of pas bij meer dan 200 gram zoethout per dag. Leverfunctiestoornissen, nierfalen, hypertensie, zwangerschap en hartfalen zijn contra-indicaties. Zoethoutextract kan interactie hebben met diuretica, prednison, hydrocortison en anticonceptiva, en de meeste bestanddelen hebben een remmende werking op het cytochroom P450, met name CYP1, CYP2 en CYP3.
Conclusies
Het gebruik van zoethout als adaptogeen is aan regels gebonden. De fysiologische implicaties zijn sterk afhankelijk van dosering en individuele status, zoals geslacht, medicijngebruik en gevoeligheid voor metabolisatie van de biologisch actieve bestanddelen. De metabole uitwerking is complex en kan zowel plaatsvinden op het niveau van enzymatische conversie als receptorcommunicatie. De adaptogene manifestatie is driedimensionaal en betreft direct en indirect de bijnier-as, gonaden-as en het immuunsysteem, mogelijk dosis- en geslachtafhankelijk en mede afhankelijk van de metabole verhouding tussen glycyrrhizine (GL) en glycyrrhetinezuur (GA). Veel data over de werkzaamheid is verkregen uit in-vitro-onderzoek en testen met proefdieren; klinische studies met mensen zijn beperkt in aantal en zijn gedaan met kleine populaties. Desondanks biedt het gebruik van zoethout kansen als alternatief voor reguliere behandelingen van hormonale stoornissen, zoals bijnierinsufficiëntie, auto-immunologische aandoeningen, overgangsklachten en androgeen gerelateerde verstoringen, zoals PCOS.
