Door Robert van Esch en Maurice Kool
Bijna drie miljoen Nederlanders ervaren jaarlijks migraine, wat migraine tot de meest voorkomende hersenziekten maakt. Volgens de Wereld Gezondheidsorganisatie behoort migraine wereldwijd tot de zeven meest invaliderende aandoeningen. De verhouding tussen vrouwen en mannen is drie tot een. Ook komt migraine vaker voor in combinatie met depressie en angststoornissen. De behandeling van migraine bestaat meestal uit een combinatie van ontstekingsremming en specifieke medicinale interventie in de vorm van triptanen. De pathofysiologie van migraine en clusterhoofdpijn is een complexe interactie tussen het zenuwstelsel en immuunsysteem met hierbij een hoofdrol voor specifieke communicatiemoleculen.
Algemeen aanvaard is de betrokkenheid van cholinerge, catecholaminerge en vagale neuronen bij immunologische regulatie. Ook de integratie van het enterische zenuwstelsel bij de regulatie van een gastro-intestinale immuunrespons en betrokkenheid bij stress gerelateerde pathofysiologie is reeds enige tijd onderwerp van wetenschappelijke studies. Daarbij komt onder meer naar voren dat neurotransmitters kunnen fungeren als afweermodulatoren. Zij zijn in staat immunologische signaalfuncties te beïnvloeden door receptormodulatie van specifieke afweercellen. De meeste afweercellen beschikken over receptoren voor de belangrijkste boodschappermoleculen, die in het centrale zenuwstelsel te vinden zijn, zoals glutamaat, gamma-amino boterzuur (GABA), dopamine, acetylcholine en serotonine. Voorts kunnen afweercellen zelf neurotransmitters afgeven voor autocriene of paracriene modulatie.
NEURO-IMMUNOLOGISCHE COMMUNICATIE
Interactie tussen neuronen en afweercellen komt reeds voor in de eerste, embryonale fase van het aangeboren immuunsysteem. Zowel hematopoëtische stamcellen als embryonale stamcellen in het beenmerg stammen af van de neurale buis. Stamcellen afkomstig van het embryonale bindweefsel hebben bijvoorbeeld dezelfde oorsprong als perifere sympathische neuronen en Schwanncellen. Daarnaast vormen epitheelcellen vanaf de geboorte een fysieke barrière over het gehele lichaamsoppervlak, waarbij ze voortdurend worden bewaakt door een netwerk van strikt gereguleerde afweercellen en neuronen. Exogene pathogenen en allergenen provoceren de snelle afgifte van pro-inflammatoire cytokinen vanuit de epitheelbarrière richting het aangeboren immuunsysteem. Deze wordt gevolgd door een reactie van het adaptieve immuunsysteem. Tegelijkertijd wordt de weefselschade of -provocatie door neuronen waargenomen, die het centrale zenuwstelsel hierover informeren of dichtbij gelegen viscerale organen op efferente wijze stimuleren. Men vermoedt dat deze neuro-immunologische communicatie mogelijk is geëvolueerd om exogene microben, zoals parasieten, te elimineren die buiten bereik vallen van de cellulaire immuniteit. Zo kan de jeuksensatie, veroorzaakt door de aanwezigheid op de huid van een parasiet, zorgen voor een krabreflex, provoceren wormen in de darm de peristaltiek en zorgen microben in de luchtwegen voor een hoestreflex en mucusproductie. In dergelijke omstandigheden worden T-helpercellen type 2 (TH-2) geactiveerd, die in weefsels gevoelszenuwen stimuleren. Deze gezamenlijke neuro-immunologische defensie elimineert indringers middels de secretie van onder meer histamine en IL-4 en de productie van mucus en IgE-antilichamen.
Het lichaam kent tal van voorbeelden van samenwerking tussen neurotransmitters en afweercellen. In de lamina propria van de darmwand bevinden zich bijvoorbeeld macrofagen die cytokinencommunicatie uitwisselen met macrofagen in de musculaire structuren. Adrenerge zenuwbanen uit het centrale zenuwstelsel, die vasoconstrictie stimuleren en de periferie lymfeklieren innerveren, zoals in de milt, oefenen invloed op het immuunsysteem. Omgekeerd kunnen afweercellen signalen afgeven die impact hebben op het centrale zenuwstelsel. Naast de afgifte van cytokinen kunnen perifere afweercellen resideren in de hersenen. In de sub-ventriculaire zone van verouderde hersenen bevinden zich bijvoorbeeld T-cellen die interferon produceren, waarmee ze de proliferatie van neurale stamcellen onderdrukken. Na een beroerte kunnen regulerende T-cellen (Treg) in het brein accumuleren om neurologisch herstel te versnellen. Tijdens hypothermie heeft men bij zoogdieren voorts vastgesteld dat macrofagen een alternatieve bron vormen van catecholaminen om middels activatie van het sympathische zenuwstelsel de thermogenese te handhaven.
De betrokkenheid van neurogene communicatiemoleculen bij de pathofysiologie van migraine en clusterhoofdpijn is ook onderwerp van wetenschappelijk onderzoek, waarbij zich een aantal kandidaten heeft aangediend.
CGRP
De wetenschappelijke consensus over de pathofysiologie van migraine stoelt op enkele aannames, namelijk dat er sprake is van een functiestoornis bij de prikkelverwerking van het brein én dat ongewenste vasoconstrictie plaats heeft eventueel in opeenvolging van acute vasodilatatie. Daarbij wordt gesproken over de directe betrokkenheid van de trigeminal nuclei caudalis (TNC). Deze kernen liggen aan de basis van de nervus trigeminus ofwel de vijfde hersenzenuw en bevinden zich in de hersenstam.
De N.trigeminus bestaat uit drie delen: de nervus opthalmicus, de nervus maxillaris en de nervus mandibularis, die tezamen zorgen voor het zenuwgevoel en de doorbloeding van de hoofdhuid, gezichtshuid en de kauwspieren. De neuronale kernen in de trigeminale ganglia vormen in het brein een bron van Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Zowel centrale als perifere neuronen kunnen CGRP produceren. Buiten het centrale zenuwstelsel is CGRP betrokken bij wondgenezing en weefselreparatie, maagzuursecretie, temperatuurregulatie, calciumhuishouding en perifere doorbloeding. Deze neuro-immunologische peptide wordt direct afgegeven op de plaats van stimulatie, waardoor het ter plekke het immuunsysteem beïnvloedt en tegelijkertijd een informatiestroom tot stand brengt naar de rest van het zenuwstelsel. CGRP heeft een modulerende werking op diverse afweercellen die over receptoren voor CGRP beschikken en het draagt bij aan het afremmen van de ontstekingsfase. Het reguleert onder meer de motiliteit en migratie van T-cellen, beïnvloedt de differentiatie van B-cellen, remt de rijping en migratie van dendritische cellen, stimuleert de polarisatie naar Th-2 ten koste van TH-1, remt de afgifte van histamine door mestcellen en stimuleert de afgifte van anti-inflammatoire cytokinen in macrofagen. Onder fysiologische omstandigheden speelt CGRP in de hersenen bovendien een belangrijke rol bij vasculaire homeostase en pijnperceptie. Het eiwitmolecuul is een potente vasodilatator en pijnregulator.
Over-activatie van de TNC lijdt tot hyperexcitatie van de N.trigeminus, wat vervolgens leidt tot onder meer lokale dilatatie van bloedvaten in de hersenvliezen. Tijdens die vasodilatatie geven de bloedvaten communicatiemoleculen af die lokale ontsteking veroorzaken. Deze ontsteking activeert zenuwuiteinden rondom de bloedvaten in de hersenvliezen, waardoor een terugkoppeling ontstaat naar de TNC die opnieuw de N.trigeminus activeren. De dominante boodschappers bij deze (re)activatie zijn substance P en CGRP. De genetische expressie van CGRP staat deels onder controle van afweer-gerelateerde moleculen, zoals immunologische stikstofsynthase en TNF-α. Daarbij kunnen ook neurotransmitters fungeren als immunologische communicatiemoleculen, modulerend of stimulerend op zowel de N.trigeminus als het immuunsysteem. Modulatie van die trigeminovasculaire innervatie staat onder invloed van de raphekernen, locus coeruleus, het pons en peri-aquaductal grey (PAG). Opvallend is dat de trigeminale ganglia, raphekernen en het PAG hoge concentraties serotonerge neuronen bevatten.
SEROTONINE
Van serotonine is bekend dat het molecuul een essentiële rol vervult bij regulatie van het slaap-waakritme, de centrale aansturing van pijngevoeligheid, eetlustregulatie, temperatuurregulatie en remming van het seksuele gedrag. In het centrale zenuwstelsel wordt serotonine (5-HT) geproduceerd door neuronen van de raphekernen die zijn gelokaliseerd in de hersenstam. Echter, de centrale productie omhelst slechts tien procent van de totale lichaamsproductie. De meeste serotonineproductie komt tot stand in de enterochromaffine cellen van de tractus gastro-intestinalis (TGI), die korteketenvetzuren als brandstof ontvangen van intestinale bacteriën. Die intestinale 5-HT, waarmee de intestinale peristaltiek wordt gereguleerd alsmede de synthese van stikstofoxide in het endotheel, wordt vervolgens naar de bloedbaan getransporteerd en door afweercellen opgenomen via specifieke serotoninetransportmechanismen, zoals bloedplaatjes. Zij nemen de serotonine, die door enterochromaffine cellen is afgegeven, uit het bloedplasma op, slaan deze op en laten de serotonine op locatie los bij acute of chronische ontsteking. Ten tijde van weefselschade en bloedklontering fungeert 5-HT als vasoconstrictiefactor en als mitotische factor bij weefselreparatie. Tevens kunnen mestcellen, macrofagen en T-cellen, in respons op ontsteking, zelf 5-HT produceren door de sleutelenzymen tot expressie te brengen die benodigd zijn voor synthese middels tryptofaanhydroxylase (TPH) en afbraak middels mono-amine oxidase (MAO) van 5-HT uit tryptofaan.
Geschat wordt dat meer dan 95 procent van het tryptofaan uit de voeding gemetaboliseerd wordt via de IDO- en TDO-route en dat ongeveer twee procent beschikbaar blijft voor conversie via TPH naar serotonine en melatonine. Tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) is verantwoordelijk voor de systemische metabolisatie van tryptofaan naar het metaboliet kynurenine en wordt geactiveerd door cortisol, prolactine en het aminozuur zelf. De grootste enzymconcentratie bevindt zich in de lever en het enzym is ook te vinden in de hersenen. Het enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is aangetroffen in bepaalde hersendelen, longen, hart, nieren en darmstelsel en is daar het rate-limiting enzym dat precursor L-tryptofaan omzet in het aminozuur (N-formyl)kynurenine. Chronische stimulatie van IDO of TDO leidt enerzijds tot dalende plasmaconcentraties van tryptofaan en hierdoor verminderde synthese van 5-HT in het centrale zenuwstelsel. Anderzijds is dan sprake van de verhoogde productie van neuro-actieve metabolieten van kynurenine, die fysiologische of toxische effecten kunnen hebben. Men vermoedt dat zestig tot tachtig procent van de hoeveelheid kynurenine in het brein uit de periferie afkomstig is en door de bloed-hersenbarrière wordt getransporteerd, zodra sprake is van systemische inflammatie. Als sprake is van immunologische activiteit die zich beperkt tot de hersenen, wordt kynurenine centraal geproduceerd uit het aanwezige tryptofaan.
De dominante metabolieten van kynurenine zijn kynureninezuur en quinolinezuur. Normaliter passeren kynurenine- en quinolinezuur de bloed-hersenbarrière niet. De barrière is wel toegankelijk voor kynurenine, dat door astrocyten kan worden getransformeerd naar kynurinezuur en door microglia-cellen naar quinolinezuur. Kynureninezuur kan fungeren als demper van de glutamaatreceptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) en de cholinerge α7-nicotinereceptor. Beide receptoren zijn betrokken bij post- en presynaptische excitatie voornamelijk veroorzaakt door verhoogde calciuminstroom en spelen een rol bij neuronale plasticiteit. Uit onderzoek is gebleken dat lage concentraties van kynureninezuur al kan leiden tot ongeveer 35 procent verminderde aanwezigheid van glutamaat. Via diverse routes kan kynureninezuur tevens ontstekingsmechanismen onderdrukken in het centrale zenuwstelsel. Quinolinezuur kan, onder de meest gunstige omstandigheden, fungeren als precursor voor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), dat onontbeerlijk is voor intracellulaire energieproductie. Echter, onder pathofysiologische omstandigheden wordt quinolinezuur in grotere hoeveelheden geproduceerd dan geconverteerd kan worden naar NAD+, waardoor het gaat fungeren als potente agonist van de NMDA-receptor. Dientengevolge remt het de heropname van glutamaat door astrocyten met neurotoxiciteit tot gevolg. Chronische productie van quinolinezuur kan uiteindelijk leiden tot pro-inflammatoire reacties van microgliacellen, vrije radicalenstress, verstoorde functionaliteit van de bloed-hersenbarrière, destabilisatie van cellulaire cytoskeletten, vorming van tau-proteïnen en verstoring van de cellulaire autofagie. Voorts bepaalt de balans tussen quinolinezuur en kynureninezuur de structuur en functie van breindelen, met name de kernen die beschikken over een hoge dichtheid aan NMDA-receptoren, zoals in de hippocampus. Tevens kan de plasmaratio tussen L-tryptofaan en kynurenine worden beschouwd als kenmerk voor immunologische activiteit geassocieerd met het IDO-enzym. Opvallend hierbij is dat vrijwel alle metabolieten die voortkomen uit de inductie van IDO en TDO worden geproduceerd middels downstream enzymen die afhankelijk zijn van pyridoxaal-5-phosfaat (P5P) ofwel biologisch actief vitamine B6. De beschikbaarheid van B6 kan aldus impact hebben op de verhoudingen tussen kynureninezuur, quinolinezuur en NAD+.
Uit onderzoek is gebleken dat 5-HT verschillende signaalroutes van T-cellen stimuleert, afhankelijk van hun rijpingsstadium. Voorts brengen de meeste afweercellen op hun membraan serotoninereceptoren tot expressie. De meeste van deze receptoren hebben impact op de activatie of inhibitie van de afweerrespons. Microgliacellen, mastcellen, macrofagen, monocyten, dendritische cellen, T- en B-lymfocyten brengen alle één of meerdere serotoninereceptoren tot expressie. Van de zeven typen zijn, voor zover bekend, vijf receptoren aangetroffen bij de zenuwuiteinden van de N.trigeminus en aldus mogelijk betrokken bij de pathofysiologie van migraine. Dientengevolge kan serotonine binnen en buiten het centrale zenuwstelsel zowel een ontstekingsremmende als -stimulerende werkzaamheid hebben. Het is aangetoond dat gebruik van serotonineheropnameremmers, zoals SSRI, een afweer reducerende werking kan hebben, waarbij met name een verminderde lymfocytproliferatie en afgenomen cytokineproductie opvallend zijn. Bij een meta-analyse van data betreffende 827 patiënten met major depressive disorder bleek dat het gebruik van SSRI leidde tot gedaalde serumspiegels van pro-inflammatoire cytokines IL-6, TNF-α, IL-1b en anti-inflammatoire cytokine IL-10. Voorts heeft men bij MS-patiënten waargenomen dat de exogene toediening van 5-HT kan leiden tot de afgenomen cytokineproductie door T-helpercellen type 1 en type 17 en tot toenemende activiteit van overleving afhankelijk zijn van tryptofaan. Het enzym heeft onder meer de potentie tot het activeren van Treg en de onderdrukking van T-lymfocyten en NK-cellen.
De combinatie van verminderde serotoninebeschikbaarheid, immunologische activatie, toegenomen glutamaatactiviteit en oxidatieve stress vormen uiteindelijk een verstorende cocktail die ten laste komt van de breinhomeostase en aan de basis kan liggen van diverse neurogene ziektebeelden, zoals migraine. Zodoende vormt de inductie van IDO- en TDO een brug tussen het immuunsysteem en NMDA-functionaliteit.
GLUTAMAAT
Glutamaat is een afgeleide van het niet-essentiële aminozuur glutaminezuur, dat nauw verwant is aan glutamine. Glutamaat is de meest dominante excitatiefactor in het centrale zenuwstelsel, dat in de meeste synapsen te vinden is. De neurotransmitter speelt een voorname rol bij de synaptische plasticiteit en langetermijnpotentiëring. Dientengevolge is het onder meer betrokken bij de ontwikkeling van cognitieve functies, zoals leren en geheugen. Zowel buiten als binnen het centrale zenuwstelsel kan glutamaat worden geproduceerd uit α-ketoglutaarzuur, dat als metaboliet verschijnt in de citroenzuurcyclus. Alleen in de hersenen kan glutamaat worden gerecycleerd uit de glutaminevoorraad door astrocyten. Deze cyclus bepaalt mede de verhouding tussen glutamaat en GABA in het centrale zenuwstelsel. Via het enzym glutamaatdecarboxylase, dat afhankelijk is van vitamine B6, kan glutamaat geconverteerd worden naar GABA, dat de dominante remmer in het centrale zenuwstelsel is. Die (her)vorming en degradatie van glutamaat is ook onderdeel van het energiemetabolisme in het brein, waarbij het molecuul de citroenzuurcylus wordt ingebracht op het niveau van α-ketoglutaarzuur als een alternatief oxidatiesubstraat. Glutamaat oefent zijn werkzaamheid uit middels specifieke transmembraanreceptoren: AMPA, kainate en NMDA. AMPA en kainate worden beschouwd als non-NMDA-receptoren. NMDA verwijst naar het molecuul N-methyl-D-aspartaat dat ook selectief kan binden op de NMDA-receptor, maar niet op de non-NMDA-varianten. De blokkade van NMDA-receptoren wordt mede bepaald door de binding van extracellulair Mg2+ en Zn2+ aan de receptor. Door depolarisatie van de cel wordt de magnesiumblokkade opgeheven, stroomt K+ de cel uit en stromen Ca2+ en Na+ de cel in. Naarmate de instroom van calcium toeneemt, stijgt de kans op neuronale schade.
De betrokkenheid van glutamaat bij de pathofysiologie van migraine kan worden onderbouwd aan de hand van diverse bevindingen. Zo blijkt dat bij migrainepatiënten de spiegels van glutamaat in het bloed, speeksel en de cerebrospinale vloeistof hoger zijn dan bij gezonde patiënten én dat ze stijgen tijdens een aanval van migraine. Voorts zijn bij migrainepatiënten verhoogde bloedspiegels waargenomen van metabolieten van kynurine, waarvan bekend is dat ze NMDA-receptoren kunnen moduleren. Daarnaast is uit genetische studies gebleken dat bij migraine de expressie van genen betrokken is, die te maken hebben met glutamaatcommunicatie en dat hierbij vaak sprake is van genetische mutaties. Uit dierstudies komt bovendien naar voren dat glutamaat een sleutelrol vervult bij onder meer pijntransmissie en centrale pijngevoeligheid. Daarbij blijkt de aanwezigheid van glutamaatreceptoren in het trigeminocervicale complex en op de neuronen van het TNC, waarvan de over-expressie nadrukkelijk betrokken is bij de kenmerkende symptomen van migraine.
DARM-BREIN AS
Tussen het centrale zenuwstelsel en het zenuwstelsel van het darmstelsel bestaat een bilateraal communicatiesysteem, waarbij zintuigelijke waarneming betreffende voedselaanwezigheid, motorische activiteit en intestinale distensie via afferente zenuwbanen wordt geprojecteerd in zenuwkernen van de hersenstam. Vervolgens worden signalen doorgestuurd naar de hogere waarnemingsgebieden, zoals de hypothalamus. Tegelijkertijd kunnen efferente signalen vanuit het brein motorische, secretorische en immunologische functies van de darmen beïnvloeden. Het perifere zenuwstelsel dat op complexe wijze het darmstelsel innerveert wordt het enterische zenuwstelsel genoemd en vormt een brug tussen het microbiële metabolisme en de innervatie met het centrale zenuwstelsel. Zoals reeds geconstateerd vormt het enterische zenuwstelsel de dominante bron van serotonineproductie in het lichaam. Daarbij blijkt dat ook microben enzymen tot expressie brengen, die betrokken zijn bij metabolisatie van tryptofaan uit de voeding. Uit studies in vitro is gebleken dat onder meer Lactococcus lactis, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum, Streptococcus thermophilus en Escherichia coli uit tryptofaan 5-HT kunnen produceren. Andere microben behorende tot de stam der Firmicutes, zijn in staat om middels het enzym tryptofaan decarboxylase de productie van de tryptaminen tot stand te brengen. Met behulp van DNA-onderzoek stelt men vast dat tenminste tien procent van de intestinale flora van de mens minstens een bacterie bevat, die codeert voor het decarboxylase-enzym, en dat deze wordt aangetroffen bij negentig procent van de onderzochte populatie. Metabolieten afkomstig van intestinale bacteriën, zoals korteketenvetzuren, kunnen bovendien invloed hebben op de activiteit van IDO en de productie van kynurenine. Ook kan orale toediening van antibiotica en probiotica impact hebben op de ratio tussen tryptofaan en kynurenine. Voorts blijken sommige bacteriën in staat tot de productie van GABA. Soorten onder meer behorende tot de Bacteroides en Escherichia brengen metabolisme tot expressie waarmee GABA wordt geproduceerd. Ook heeft men aan de hand van dierproeven waargenomen dat commensale melkzuurproducenten, zoals Lactobacillus rhamnosus en Bifidobacterium breve, tot GABA-productie in staat zijn.
De samenstelling van de intestinale flora heeft aldus (in)directe invloed op de interactie met het brein. Op indirecte wijze gebeurt dit via van microben afkomstige neurotransmitters, hormonen en immunologische communicatiemoleculen. Op directe wijze middels stimulatie van zenuwuiteinden van de Nervus vagus. Uit onderzoek is daarnaast gebleken dat centrale communicatiemoleculen, zoals CGRP, substance P en neuropeptide Y, remmende impact kunnen hebben op specifieke bacterieculturen, waaronder E.coli, Enterococcus faecalis en Lactobacillus acidophilus. Aldus is sprake van een bilaterale relatie tussen het darmstelsel en het brein en mogelijk interactie bij hoofdpijn, migraine en prikkelbare darm of diarree.
Volgens de meest recente bewijsvoering is interactie tussen darm-brein-as en migraine verklaarbaar en aantoonbaar. Zo wordt die interactie wederzijds beïnvloed door een verscheidenheid aan factoren, waaronder ontstekingsactiviteit, microbiële samenstelling van de darm en de stofwisseling van serotonine en neuropeptiden. Bovendien bestaat co-morbiditeit tussen chronische hoofdpijn, migraine, infectie- en ontstekingsziekten van de darm en enige overlapping in de symptomatologie. Interventies gericht op beïnvloeding van de microbiële flora in de gastro-intestinale tractus kunnen dientengevolge effect hebben op de manifestatie van migraine.
HUMANE STUDIES
Reeds in 2001 werd een studie op migrainepatiënten toegepast gericht op verbetering van de fysiologische mechanismen voor assimilatie en eliminatie. Gedurende negentig dagen werd een groep van 5 mannen en 35 vrouwen met tenminste tweemaandelijkse migraine onderworpen aan een open-label interventie. Zij kregen twee combinatiesupplementen, waarvan een proteïnecombinatie met chlorofyl en de probiotische culturen Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Enterococcus faecium en Bifidobacterium bifidum. De andere formule was een combinatie van onder meer vitaminen en mineralen, orgaanextracten en de kruidenextracten Silybum marianum, Beta vulgaris, Nasturtium officinale, Apium graveolens, Taraxacum officinale, Apium petroselinum en Capsicum frutescens. Na de interventietermijn bemerkte 8 van de 40 deelnemers geen verbetering in de frequentie en duur van de migraine. Van de totale populatie ervaarde 24 deelnemers een vrijwel volledige afname van het aantal migraineaanvallen en een enorme verbetering van de kwaliteit van leven (MSQ Questionnaire) ten gevolge van de afname van migraine. Bij overige 8 deelnemers varieerde de mate van verbetering wat betreft de duur en frequentie van aanvallen.
De rol van probiotica bij de frequentie en/of intensiteit van migraine is verder onderzocht. Gedurende een open-label pilotstudie werden 29 migrainepatiënten, waarvan 27 van het vrouwelijke geslacht, gedurende 12 weken dagelijks voorzien van probioticum. Bij de studiepopulatie was sprake van tenminste vier migraineaanvallen per maand met uitsluiting van chronische hoofdpijnen, gerelateerd medicijngebruik en recent gebruik van pro- of antibiotica. Het probioticum bestond uit de stammen Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19 en Lactococcus lactis W58. Tijdens de studie vielen twee deelnemers af. Van de overgebleven deelnemers verminderde bij achttien personen het aantal dagen met migraine, bij vier personen nam het aantal migrainedagen juist toe en vijf personen merkten geen verschil. De afname van migraine gebeurde niet eerder dan de tweede fase (week 5-8) van de behandelperiode en continueerde gedurende de laatste drie weken. Deze graduele afname wijkt volgens de onderzoekers af van het placebo-effect. Volgens studies naar het effect van placebo begint deze meestal direct na de behandeling en neemt af enkele weken na aanvang.
Dezelfde onderzoeksgroep testte tevens de effecten van hetzelfde breedspectrum probioticum op migraine en signaalstoffen gerelateerd aan intestinale permeabiliteit middels een gerandomiseerde en gecontroleerde studie (RCT). Van de uiteindelijke 60 deelnemers, waarvan 56 vrouwen, ontvingen 31 participanten het probioticum en 29 een placebo gedurende 12 weken. Voor het meten van intestinale permeabiliteit gebruikte men de Lactulose/mannitol test en bepaling van zonuline in feces en serum. Ook werden in serum ontstekingsmediatoren bepaald in de vorm van IL-6, IL-10, TNF-α en CRP. De patiënten met het probioticum hadden gemiddeld zes dagen met migraine in de eerste maand, vier in de tweede en vijf in de laatste maand. Daar bij de placebogroep sprake was van respectievelijk vijf, vier en vier dagen, was aldus geen significant onderscheid waarneembaar. Aldus stelden de onderzoekers geen significant effect vast van probioticumgebruik bij migraine ten opzichte van placebogebruik.
Opvallend is dat bij een soortgelijke studie een jaar later wel positief effect werd bereikt met een breedspectrum probioticum. Een groep, bestaande uit 35 vrouwen en 15 mannen met episodische migraine, en een gemengde groep van 37 vrouwen en 13 mannen met chronische migraine (meer dan 15 dagen per maand) werden gedurende respectievelijk tien en acht weken onderworpen aan een dubbelblind gecontroleerde RCT. Elke deelnemer ontving tweemaal daags een placebo of een probioticum met 14 stammen: Bacillus subtilis PXN 21, Bifidobacterium bifidum PXN 23, B.breve PXN 25, B.infantis PXN 27, Bifidobacterium longum PXN 30, Lactobacillus acidophilus PXN 35, L.Bulgaricus PXN 39, L. casei PXN 37, L.plantarum PXN 47, L.rhamnosus PXN 54, L.helveticus PXN 45, L.salivarius PXN 57, Lactococcus lactis PXN 63 en Streptococcus thermophilus PXN 66. Van de patiënten met episodische migraine doorliepen uiteindelijk 40 individuen de test en bij de groep met chronische migraine bedroeg dit aantal uiteindelijk 39 deelnemers. Zowel bij de deelnemers met episodische als chronische migraine die het breedspectrum probioticum ontvingen werd significante verbetering waargenomen bij de frequentie en ernst van de aanvallen, het aantal migrainedagen en het medicijngebruik. Deze verbeteringen werden bij de placebogroepen niet waargenomen. Ook werd verschil waargenomen in het bloedserum van TNF-α ten tijde van de aanvallen in vergelijking tot migrainevrije perioden.
De beide RCT met probiotica kenden enkele afwijkingen. De studie met significante effecten ten opzichte van placebo bevatte de stam B.infantis, die ontbrak bij de studie zonder significant resultaat. Ook had de RCT met effecten een andere ratio tussen vrouwen en mannen, namelijk 2.7:1 ten opzichte van 14:1 bij de studie zonder significant verschil. Mogelijk dat die verschillen kunnen samenhangen met geslacht specifieke verschillen in de ecologische structuur van het intestinale microbioom. Meer onderzoek naar die relatie is nodig om hierover stellige uitspraken te kunnen doen. Wel kan enige stelling worden genomen omtrent de rol van intestinale dysbacteriose bij migraine. Bij een recente metagenome-wide association studie werd middels shotgun-sequenced ontlastingsonderzoek de ontlasting van 54 vrouwen met migraine vergeleken met die van 54 vrouwen zonder migraine. Bij de migrainegroep werd een significante verlaging vastgesteld van soorten, geslacht en genetische variatie ten opzichte van de controlegroep. Daarbij constateerde men bij de migrainepatiënten meer aanwezigheid van Firmicutes en enkele potentiële pathogenen, zoals Clostridium species. Ook hadden de migrainevrije vrouwen meer gunstige bacteriën, zoals B.adolescentis, en F.prausnitzii, die producenten zijn van respectievelijk melkzuren en korteketenvetzuren. Bovendien constateerden de onderzoekers metabole verschillen tussen beide groepen bij de intestinale beschikbaarheid S-adenosylmethionine, intestinale synthese van GABA en degradatie van kynurenine en glutamaat.
CONCLUSIES
Diverse communicatiemoleculen spelen een rol bij de complexe pathofysiologie van migraine. De neurogene en immunologische eigenschappen van die moleculen veroorzaken grotendeels de symptomen die kenmerkend zijn voor clusterhoofdpijnen en migraine. Opvallend is dat serotonine en GABA een dominante positie innemen bij die expressie. Opvallend is ook dat beide neurotransmitters een centrale rol vervullen in het enterische zenuwstelsel en de interactie met het intestinale microbioom. De interactie tussen darm-brein-as en migraine kan wederzijds beïnvloed worden door een verscheidenheid aan factoren, waaronder ontstekingsactiviteit, microbiële samenstelling van de darm en de stofwisseling van serotonine en neuropeptiden. Uit een beperkt aantal studies bij mensen is gebleken dat interventies gericht op beïnvloeding van de microbiële flora in de gastro-intestinale tractus effect kunnen hebben op de symptomatologie van migraine en dat individuele compositie en metabolisme van het intestinale microbioom een rol kan spelen bij de expressie van migraine. Meer studies gericht op het begrijpen van de rol van en interactie met het microbioom bij de pathofysiologie van migraine zijn dientengevolge gerechtvaardigd.
Robert werkt reeds 15 jaar als zorgverlener samen met de bedrijfsgeneeskunde, fysiotherapie, osteopathie en psychologie. Hij heeft mesologie gestudeerd en zich verder ontwikkeld in de psychoneuro-immunologie en CAM (complementary alternative medicine) met specialisatie fytotherapie. Zijn niet aflatende interesse voor de natuur, fysiologie en samenhang met omgevingsfactoren zoals leefstijl, heeft hem gevormd tot een veelzijdig denker en bevlogen docent van de stichting ReThink. www.rethinkfoundation.nl
Maurice Kool, Msc, oprichter Rethink foundation.
