Samenvatting
Maretaktherapie met extracten van de Europese maretak (Viscum album), verkocht onder merknamen als Iscador, Helixor, Abnobaviscum en Iscucin, is de meest onderzochte complementaire behandeling binnen de antroposofische geneeskunde. De extracten worden meestal onder de huid geïnjecteerd, naast reguliere behandelingen zoals chemotherapie, bestraling of chirurgie, nooit als vervanging daarvan. Voorstanders wijzen op mistletoelectinen en viscotoxinen, stoffen die in laboratoriumonderzoek kankercellen kunnen doden en het immuunsysteem kunnen activeren.
Het onderzoeksbeeld is verdeeld, maar niet willekeurig verdeeld: systematische reviews van onder meer Kienle en collega’s (2007, 2010) en Loef en collega’s (2019, 2023) vinden een consistent, matig positief effect op kwaliteit van leven, met een gepoolde effectgrootte van ongeveer d = 0,61. Voor overleving ligt het genuanceerder. Een meta-analyse van Ostermann en collega’s (2009) rapporteerde een hazard ratio van 0,59 in het voordeel van maretak, maar een recentere, methodologisch strenge analyse van Hofinger en collega’s (2024) laat zien dat dit voordeel grotendeels verdwijnt zodra alleen de kwalitatief beste gerandomiseerde studies worden meegenomen (HR 0,78, niet significant). Freuding en collega’s (2019) concludeerden zelfs dat er, met name in de beste studies, geen aanwijzing is om maretak voor te schrijven met het oog op overleving of kwaliteit van leven.
Drie methodologische knelpunten drukken zwaar op de interpretatie: blindering is nauwelijks mogelijk omdat de injecties lokale huidreacties veroorzaken waaraan patiënten en artsen de behandelgroep kunnen herkennen; een deel van de gunstige data komt uit omstreden, niet volledig gerandomiseerde cohorten (Grossarth-Maticek en Ziegler); en veel gepubliceerde studies en reviews zijn financieel of institutioneel verbonden aan antroposofische producenten en klinieken. De Cochrane-reviews van Horneber en collega’s (2008) en de actualisatie van Wider en collega’s (2022) concluderen dat het huidige bewijs onvoldoende overtuigend is om klinische aanbevelingen op te baseren. Dit artikel zet de mechanistische claims, de klinische data en de kritiek op de kwaliteit van het onderzoek naast elkaar.
Verdieping
Wat is maretaktherapie?
De Europese maretak (Viscum album) is een halfparasitaire plant die op waardbomen als appel, eik, den en berk groeit. Binnen de antroposofische geneeskunde, ontwikkeld door Rudolf Steiner en de arts Ita Wegman in de jaren twintig van de vorige eeuw, geldt de maretak als symbolisch geneesmiddel: een plant die leeft ten koste van een gastheerboom, wordt gezien als parallel voor een tumor die leeft ten koste van het lichaam. Vanuit die gedachte werd de eerste maretakpreparaat, Iscador, in 1917 geïntroduceerd. Inmiddels bestaan er meerdere merken op de markt, waaronder Iscador, Helixor, Abnobaviscum, Isorel en Iscucin, geproduceerd door verschillende fabrikanten (onder andere Iscador AG, Helixor Heilmittel en Abnoba) en gewonnen van verschillende waardbomen, wat leidt tot uiteenlopende samenstellingen. Een systematische analyse van honderdtwee klinische studies door Staupe en collega’s (2022) laat zien dat er grote variatie bestaat in het gebruikte preparaat, de waardboom, de dosering en het behandelschema, zonder dat daarvoor een eenduidige klinische rationale of richtlijn bestaat. Dat maakt het lastig om resultaten tussen studies rechtstreeks te vergelijken.
In de praktijk wordt maretakextract meestal onder de huid geïnjecteerd, twee tot drie keer per week, gedurende maanden tot jaren, als aanvulling op de reguliere oncologische behandeling: chemotherapie, bestraling, chirurgie of hormonale therapie. Het wordt vrijwel nooit als vervanging van deze behandelingen ingezet, al bestaan er incidentele rapportages over hooggedoseerde of lokale toediening bij bijvoorbeeld pleurale effusies. In Duitsland, Zwitserland en Nederland is maretaktherapie relatief bekend en wordt het door sommige artsen en therapeuten binnen de complementaire en antroposofische zorg aangeboden; in de meeste reguliere oncologische richtlijnen wereldwijd heeft het geen vaste plaats.
De werkzame stoffen: lectinen en viscotoxinen
Het mechanistische verhaal achter maretaktherapie steunt vooral op twee groepen stoffen: mistletoelectinen (met name ML-I, ML-II en ML-III) en viscotoxinen, kleine eiwitten die in laboratoriumonderzoek (in-vitro- en dierstudies) verschillende biologische effecten laten zien. Mistletoelectinen kunnen in celkweekmodellen apoptose induceren in tumorcellen, onder meer via ribosoominactiverende eigenschappen die de eiwitsynthese remmen. Daarnaast worden immuunmodulerende effecten beschreven: activatie van natural killer-cellen, monocyten en cytokineproductie zoals interleukine-6 en TNF-alfa. Recenter onderzoek naar gefermenteerde maretakextracten wijst op kenmerken van zogeheten immunogene celdood, een vorm van celsterfte die mogelijk een antitumor-immuunrespons kan opwekken.
Deze mechanistische bevindingen zijn op zichzelf interessant en methodologisch redelijk goed onderbouwd binnen het laboratorium, maar ze vertalen zich niet automatisch naar klinische werkzaamheid bij mensen. Veel stoffen die in een petrischaal kankercellen doden, doen dat ook bij gezonde cellen, of blijken bij systemische toediening in de praktijk te weinig biologisch beschikbaar of te kortdurend actief om een vergelijkbaar effect in het lichaam te bewerkstelligen. Onderzoekers die kritisch naar maretaktherapie kijken, wijzen er dan ook op dat de mechanistische claims vaak stevig worden gepresenteerd in marketing- en voorlichtingsmateriaal, terwijl de vertaalslag naar klinisch relevante uitkomsten bij kankerpatiënten veel minder eenduidig is aangetoond.
Kwaliteit van leven: het meest consistente signaal
Van alle onderzochte uitkomsten is kwaliteit van leven het domein waarin maretaktherapie het meest consistent positieve resultaten laat zien. Kienle en collega’s (2010) beoordeelden zesentwintig gerandomiseerde en tien niet-gerandomiseerde studies naar het effect van Viscum album-extracten op kwaliteit van leven en vonden dat tweeëntwintig van de zesentwintig gerandomiseerde studies een voordeel rapporteerden, vooral op gebieden als vermoeidheid, slaap, angst, stemming en het functioneren in het dagelijks leven.
Loef en collega’s bevestigden dit beeld in twee latere meta-analyses. In hun systematische review uit 2019 (BMC Complementary Medicine and Therapies) berekenden zij over zesentwintig publicaties een gepoolde gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD) van 0,61 voor globale kwaliteit van leven, met de sterkste effecten bij jongere patiënten, bij langere behandelduur en, opvallend, juist in studies met een lager risico op vertekening. In een vervolganalyse specifiek gericht op borstkankerpatiënten (Loef et al., 2023, Integrative Cancer Therapies) werd een vergelijkbaar effect gevonden voor gerandomiseerde studies (SMD 0,61) en een kleiner, minder zeker effect voor observationele studies (SMD 0,46), met een matige bewijskracht volgens de GRADE-methodiek voor de gerandomiseerde studies en een zeer lage bewijskracht voor de observationele data.
Toch is dit beeld niet onomstreden. Een parallelle systematische review van Freuding en collega’s (2019, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology), die zich eveneens richtte op kwaliteit van leven en bijwerkingen, kwam tot een aanmerkelijk terughoudender conclusie: in studies met een betere methodologische kwaliteit werden minder of geen effecten op kwaliteit van leven gevonden, en de auteurs concludeerden dat een grondige literatuurbeoordeling geen aanleiding geeft om maretak voor te schrijven met dat doel. Dit verschil in conclusie tussen onderzoeksgroepen die naar in grote lijnen dezelfde brondata kijken, is illustratief voor hoe gevoelig dit onderzoeksveld is voor de manier waarop studiekwaliteit wordt gewogen en geïnterpreteerd.
Overleving: waar de meningen sterk uiteenlopen
Bij de vraag of maretaktherapie de overleving van kankerpatiënten verlengt, lopen de conclusies in de literatuur nog verder uiteen. Een vroege systematische review van Kienle en Kiene (2007) vond bij acht van zeventien gecontroleerde studies (vijf van tien gerandomiseerde trials) een statistisch significant overlevingsvoordeel, maar signaleerde tegelijk grote verschillen in methodologische kwaliteit tussen de studies.
Een veelgeciteerde meta-analyse van Ostermann, Raak en Büssing (2009) berekende over meerdere studietypen samen een hazard ratio van 0,59 (95% BI 0,53–0,66) in het voordeel van maretaktherapie, wat een aanzienlijk overlevingsvoordeel zou impliceren. Deze meta-analyse leunt echter zwaar op de omvangrijke, maar methodologisch omstreden studies van Grossarth-Maticek en Ziegler, waarin patiënten niet individueel werden gerandomiseerd maar via een zogeheten ‘gematchte paren’-methode werden ingedeeld op basis van de bereidheid van de huisarts om maretak voor te schrijven. Critici, onder wie Huebner en collega’s (2019), wijzen erop dat deze selectieprocedure onvoldoende transparant is beschreven en dat volledige randomisatie van de gehele onderzoekspopulatie een veel betere methodologische keuze was geweest.
Freuding en collega’s (2019) kwamen in hun systematische review, die veertien studies met overlevingsdata omvatte, tot de conclusie dat de meeste studies geen effect van maretak op overleving laten zien, en dat met name de studies van hogere kwaliteit geen voordeel aantonen. Deze conclusie werd publiekelijk aangevochten door Matthes en collega’s (2019, verbonden aan het antroposofische Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe in Berlijn) in een ingezonden brief, waarin zij stelden dat elf van de veertien studies (79 procent) numeriek een langere overleving lieten zien en vijf daarvan statistisch significant, en dat het ontbreken van een kwantitatieve meta-analyse in de review van Freuding een gemiste kans was. Huebner en collega’s antwoordden dat het aantal statistisch significante bevindingen niet doorslaggevend is wanneer de onderliggende methodologische betrouwbaarheid van diezelfde studies tekortschiet, en wezen andermaal op de problematiek rond de Grossarth-Maticek-data.
Recenter, gedetailleerd werk van Loef en collega’s (2022, Integrative Cancer Therapies) naar niet-gefermenteerde maretakextracten vond over elf gerandomiseerde en acht observationele studies een gepoolde hazard ratio van 0,81 (95% BI 0,69–0,95) in het voordeel van maretak, maar dit voordeel werd niet-significant zodra alleen studies met een actieve vergelijkingsbehandeling (in plaats van geen behandeling of placebo) werden meegenomen, wat opnieuw laat zien hoe gevoelig de uitkomst is voor de gekozen studieselectie.
Het meest verhelderende recente werk komt van Hofinger en collega’s (2024, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology), die expliciet onderzochten hoe de methodologische kwaliteit van de opgenomen studies de uitkomst van een overlevingsmeta-analyse beïnvloedt. Over achtentwintig publicaties met bijna 28.300 patiënten vonden zij in de volledige, ongefilterde analyse een significante hazard ratio van 0,61 (95% BI 0,53–0,70) in het voordeel van maretak. Zodra echter alleen werd gekeken naar de subgroep van gerandomiseerde studies met een lager risico op vertekening, verdween dit voordeel: de hazard ratio kwam uit op 0,78 met een breed betrouwbaarheidsinterval van 0,30 tot 2,00, statistisch niet significant. De auteurs concluderen dat meta-analyses die studies van lage kwaliteit meewegen, tot een ernstige verkeerde interpretatie van de data kunnen leiden. Dit is wellicht de kernboodschap voor wie het onderzoek naar maretak en overleving wil begrijpen: het antwoord hangt sterk af van welke studies je meetelt en hoe streng je selecteert op methodologische kwaliteit.
Het methodologische probleem van blindering
Een terugkerend en fundamenteel probleem in het maretakonderzoek is blindering. Omdat de subcutane injecties vaak lokale huidreacties veroorzaken, roodheid, zwelling, jeuk en soms lichte koorts, kunnen zowel patiënten als behandelaars in de praktijk vaak raden wie de actieve behandeling krijgt en wie een placebo of geen aanvullende behandeling. Dit ondermijnt de blindering die nodig is om placebo-effecten uit te sluiten, met name bij subjectieve uitkomstmaten zoals door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven. Loef en collega’s (2019) erkennen dit risico expliciet in hun meta-analyse, maar stellen dat het effect volgens hun sensitiviteitsanalyses waarschijnlijk niet doorslaggevend is voor de uitkomst. Andere onderzoekers, waaronder de auteurs van de systematische review van Qi en collega’s (2021, European Journal of Integrative Medicine), signaleren juist dat blindering van deelnemers en beoordelaars in veel studies onvoldoende werd gerapporteerd of ontbrak, wat bijdraagt aan een over het geheel genomen onduidelijk risico op vertekening in de bestaande literatuur.
Dit blinderingsprobleem is overigens niet uniek voor maretaktherapie; veel complementaire en aanvullende behandelingen met een fysiek waarneembaar effect (injecties, huidreacties, smaak, geur) kampen met hetzelfde methodologische obstakel. Het betekent echter wel dat positieve bevindingen op subjectieve uitkomsten, zoals kwaliteit van leven, extra voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden, terwijl harde, objectieve uitkomsten zoals overleving in principe minder gevoelig zijn voor dit type vertekening, al spelen daar dan weer andere bronnen van bias.
Publicatiebias en de rol van studiekwaliteit
Naast blindering speelt publicatiebias een rol: de neiging om positieve resultaten vaker en sneller te publiceren dan neutrale of negatieve bevindingen. Hoewel er voor maretaktherapie geen aparte, dedicated publicatiebiasanalyse is teruggevonden in de recente literatuur, wijzen meerdere systematische reviews impliciet in die richting. Zo signaleert de systematische review van Qi en collega’s (2021) dat recente systematische reviews het onderling oneens zijn over de werkzaamheid van maretak op kwaliteit van leven, terwijl het risico op vertekening van deze publicaties zelf overwegend als ‘onduidelijk’ werd beoordeeld. Het chronische gebrek aan grote, onafhankelijk gefinancierde trials met vooraf geregistreerde protocollen maakt het lastig om selectieve rapportage sluitend uit te sluiten.
Het werk van Hofinger en collega’s (2024) illustreert een verwant, maar net iets ander probleem: niet zozeer welke studies wel of niet gepubliceerd worden, maar welke studies wel of niet worden meegenomen en hoe zwaar ze wegen in een meta-analyse. Wanneer meta-analyses studies van lage methodologische kwaliteit, met een hoog risico op vertekening, op gelijke voet meewegen met kwalitatief sterke gerandomiseerde trials, kan dit een schijnbaar robuust, statistisch significant resultaat opleveren dat bij nadere selectie op kwaliteit weer verdwijnt. Dat is precies wat er gebeurde toen zij de analyse beperkten tot de meest betrouwbare studies.
Belangenverstrengeling: wie financiert en publiceert het onderzoek?
Een derde punt van kritiek betreft de institutionele en financiële banden tussen onderzoekers en de antroposofische geneesmiddelenindustrie. De systematische review van Qi en collega’s (2021) constateert dat het merendeel van de opgenomen klinische studies directe of indirecte financiële steun ontving van bedrijven die maretakpreparaten produceren. Ook de analyse van Staupe en collega’s (2022) naar honderdtwee klinische studies laat zien dat het onderzoeksveld sterk verweven is met een beperkt aantal fabrikanten en aan hen gelieerde onderzoeksinstituten.
Dit uit zich ook in de publieke discussie tussen onderzoeksgroepen. De ingezonden brief van Matthes en collega’s (2019), die de conclusies van Freuding en collega’s (2019) fel bekritiseerde, is afkomstig van auteurs verbonden aan het Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe, een Duits ziekenhuis met een uitgesproken antroposofische signatuur en een eigen onderzoeksafdeling naar antroposofische geneeskunde. Belangrijke vroege systematische reviews op dit terrein, zoals die van Kienle en collega’s (2003, 2007, 2010), zijn eveneens afkomstig van onderzoekers verbonden aan instituten die zich specifiek richten op onderzoek naar antroposofische en complementaire geneeswijzen. Dat maakt hun bevindingen niet automatisch onjuist, goede methodologie blijft goede methodologie, ongeacht wie de auteur is, maar het onderstreept wel waarom onafhankelijke, extern gefinancierde replicatiestudies en meta-analyses zoals die van Freuding, Hofinger en het Cochrane-team van groot belang zijn om het beeld te kunnen toetsen. Diezelfde onafhankelijke groepen komen, opvallend genoeg, systematisch tot terughoudender conclusies dan onderzoekers met een institutionele band met antroposofische centra.
Wat zeggen internationale koepelorganisaties?
De Cochrane-organisatie, doorgaans beschouwd als een van de meest rigoureuze bronnen voor systematische reviews in de geneeskunde, publiceerde in 2008 een review van Horneber en collega’s naar maretaktherapie in de oncologie. De conclusie was voorzichtig: de auteurs vonden dat het beschikbare onderzoek, door heterogeniteit in patiëntenpopulaties, preparaten en uitkomstmaten en door methodologische tekortkomingen, geen overtuigend bewijs leverde voor een effect van maretakextracten op overleving of kwaliteit van leven, en zagen om die reden af van het combineren van resultaten in een kwantitatieve meta-analyse. Een geactualiseerde Cochrane-review van Wider en collega’s verscheen in 2022 en bevestigt in grote lijnen dat er nog altijd onvoldoende robuust bewijs is om klinische aanbevelingen op te baseren.
Ook het Amerikaanse National Cancer Institute, dat via zijn PDQ-databank een uitgebreid overzicht bijhoudt van complementaire en alternatieve behandelingen bij kanker, en het National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) benadrukken dat maretakextracten in de Verenigde Staten niet zijn goedgekeurd als kankerbehandeling, dat de klinische studies vaak methodologisch zwak zijn, en dat maretak niet mag worden gebruikt als vervanging voor bewezen effectieve behandelingen. Vergelijkbare voorzichtigheid is terug te vinden bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, dat mistletoe in zijn overzicht van kruiden en supplementen bespreekt met de kanttekening dat klinisch bewijs voor werkzaamheid bij mensen beperkt en inconsistent is, ondanks veelbelovende laboratoriumbevindingen.
Praktische kanttekeningen en conclusie
Maretaktherapie wordt over het algemeen als redelijk veilig beschouwd wanneer het als aanvulling op, en niet als vervanging van, reguliere kankerbehandeling wordt toegepast; de meest voorkomende bijwerkingen zijn lokale reacties op de injectieplaats en soms milde griepachtige klachten. Dat relatief gunstige veiligheidsprofiel verklaart mede waarom veel patiënten en behandelaars er toch voor kiezen, ook wanneer het bewijs voor werkzaamheid twijfelachtig is: de afweging tussen mogelijke baat en beperkt risico valt voor sommigen positief uit, zeker wanneer kwaliteit van leven een belangrijke uitkomst is.
Het eerlijke samenvattende beeld is genuanceerd. Voor kwaliteit van leven bestaat een consistent, matig positief signaal in meerdere onafhankelijke meta-analyses (Kienle et al., 2010; Loef et al., 2019, 2023), al relativeren methodologisch kritische reviews (Freuding et al., 2019) dit signaal wanneer alleen naar de beste studies wordt gekeken. Voor overleving is het beeld nog wisselvalliger: ogenschijnlijk gunstige gepoolde effecten (Ostermann et al., 2009; Loef et al., 2022) blijken grotendeels afhankelijk van methodologisch zwakkere of omstreden studies, en verdwijnen goeddeels zodra uitsluitend de meest betrouwbare gerandomiseerde trials worden meegenomen (Hofinger et al., 2024). Cochrane (Horneber et al., 2008; Wider et al., 2022) en toonaangevende oncologische kennisinstituten houden om die reden vast aan een terughoudend advies: maretaktherapie kan voor sommige patiënten een rol spelen in de ondersteunende, palliatieve begeleiding naast reguliere behandeling, maar het is geen bewezen middel om kanker te genezen of de overleving betrouwbaar te verlengen, en beslissingen hierover verdienen een open gesprek met de behandelend oncoloog.
