Het microbioom als fertiliteitsfactor

Door Robert van Esch

De niet met het blote oog waarneembare aanwezigheid van micro-organismen in het menselijk lichaam vormt de genetische weergave van de ecologische gemeenschap van commensale, symbiotische en pathobiotische micro-organismen die ons lichaam met ons deelt. Zij vormen het microbioom en hiertoe behoren bacteriën, gisten, parasieten, virussen en hun bacteriofagen. De populatiegrootte en de biodiversiteit van het microbioom verschilt per lichaamslocatie. De regio’s en zones in het lichaam waar zich significante concentraties microculturen bevinden, hebben direct of indirect contact met de buitenwereld. Mede vanwege zijn oppervlakte kent het maag-darmkanaal de grootste aantallen. Uit studies is gebleken dat de orgaan-specifieke samenstelling van het microbioom een rol speelt bij de vruchtbaarheid van zowel mannen als vrouwen.

De genetische expressie en hiermee de functionele aanwezigheid van specifieke microculturen staat onder invloed van leeftijdsfase, voeding, geografische locatie, seizoen en medicijngebruik. Wetenschappers benadrukken de complexiteit van de interacties tussen pathogenen, gunstige culturen en orgaan-specifieke functionaliteit.

Recentelijk hebben wetenschappers vastgesteld dat de aanwezigheid van lokale bacteriën ook een rol kan spelen bij de vruchtbaarheid. Een rol van betekenis wordt onder meer toegekend aan het lokale microbioom in de follikels, het endometrium en in de vagina. In het vochthoudende compartiment van de follikels zijn Lactobacillus crispatus, L. gasseri en soorten van Actinomyces en Propionibacterium aangetroffen. Uit een studie blijkt dat de aanwezigheid van Lactobacilli in het milieu van de follikel een gunstig effect heeft op de embryonale ontwikkeling tijdens in-vitrofertilisatie. Daarbij heeft men geconstateerd dat het milieu van de linkerfollikel meer bacterieculturen telt dan de rechterfollikel. Mogelijk dat dit verschil verklaard wordt door de asymmetrische doorbloeding van de gonaden, wat hierdoor kan wijzen op een bacteriële transitie via de bloedbaan. Het lokale milieu in de baarmoeder bestaat hoofdzakelijk uit bacteriën afkomstig van drie stammen, namelijk Proteobacteria, Firmicutes en Bacteroidetes. De baarmoeder wordt hoogstwaarschijnlijk gekoloniseerd vanuit de flora van de darm en van de vagina, die gedomineerd behoort te worden door Lactobacilli. Uit enkele studies is gebleken dat vrouwen met een ongunstige vaginale flora een significant lagere kans hebben op een succesvolle zwangerschap dan vrouwen met een gezond microbioom aldaar.

Als tegenhanger blijken mannen te beschikken over een zogenoemd seminal fluid microbiome. Deze lokale gemeenschap betreft de microben die zich bevinden in en om de urogenitale zone van de man, inclusief de prostaat. Het summum van dit lokale microbioom manifesteert zich in het sperma, dat normaliter alleen anaerobe bacteriën bevat en wordt gedomineerd door Lactobacillus, Pseudomonas of Prevotella. De dominante aanwezigheid van Prevotella en Pseudomonas wordt geassocieerd met zaad van lage kwaliteit, terwijl zaad dat veel Lactobacillus bevat, geassocieerd wordt met hoge kwaliteit. Mogelijk dat de melkzuurvorming door Lactobacilli een gunstig effect heeft op het metabolisme van de zaadcellen en een antibacterieel effect heeft tegen pathogene microben tijdens de spermatogenese. Het microbioom van het sperma heeft een lagere biomassa en een hogere diversiteit dan het vaginale microbioom. Het seminal fluid kan het lokale microbioom in de vagina en endometrium behoorlijk veranderen na seksuele gemeenschap. Sommige bacteriestammen worden zowel in het sperma als in de vaginale flora aangetroffen, wat mogelijk kan wijzen op het delen van bacteriën en het wederzijds beïnvloeden van elkanders microbioom in de reproductiezone. Waarschijnlijk dat deze interactie tevens de uitwisseling tussen baarmoeder en embryo kan beïnvloeden tijdens de innesteling en placentavorming, waarbij Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes, Tenericutes, Fusobacteria en Firmicutes als dominante stammen worden aangetroffen.

Geboorte

Niet alleen de samenstelling van de lokale flora in het geboortekanaal kan impact hebben op het geboorteproces, maar ook de omstandigheden rondom en vlak na de geboorte. Zo laat het intestinale microbioom van baby’s die worden geboren via het geboortekanaal, een stempel zien van bacterieculturen die voorkomen in de vaginale flora van de moeder. Bij de geboorte door het geboortekanaal worden de huid en de slijmvliezen van de baby namelijk blootgesteld aan de vaginale flora, die normaliter door Lactobacilli wordt gedomineerd. Bij kinderen die met een keizersnede worden geboren, manifesteert het intestinale microbioom de opvallende aanwezigheid van soorten die op de huid te vinden zijn, zoals Staphylococcus.

Middels een kleine studie uit 2018 met 35 pasgeborenen hebben wetenschappers vastgesteld dat de compositie en ontstekingsgevoeligheid ook kan veranderen onder invloed van de geboortelocatie. Ofschoon alle baby’s een geboorte hadden zonder keizersnede en allemaal borstvoeding kregen, vertoonde de 21 pasgeborenen die in het ziekenhuis waren geboren, in hun ontlasting een verhoogde aanwezigheid van specifieke culturen die veel in ziekenhuizen voorkomen. Zij bleken te beschikken over lagere hoeveelheden Bacteroides, Bifidobacteria, Streptococcus en Lactobacilli en een verhoogde aanwezigheid van Clostridia en Enterobacteriaceae. Dit zorgde voor de toegenomen productie van metabolieten die ontstekingen uitlokten in het darmepitheel. Bij de 14 kinderen die thuis werden geboren, bleken de betreffende culturen meer in balans en was geen ontstekingsexpressie waarneembaar. Mogelijk dat deze bevindingen verklaarbaar zijn met behulp van enkele wetenschappelijke hypothesen.

Hygiëne en Old friends

De hygiënehypothese kwam tot stand als wetenschappelijke verklaring voor de significante toename van allergieën, astma en auto-immuunziekten in geciviliseerde samenlevingen. Mede beïnvloed door resultaten uit epidemiologisch onderzoek kwam men tot de aanname dat (te) uitgebreide hygiëne, in combinatie met onbeperkt gebruik van antibiotica en vaccinaties, zorgde voor verminderd contact met latente pathogenen die normaliter immunologische activiteit zouden ontlokken. Toen enkele jaren later een nieuwe populatie regulerende T-cellen werd ontdekt, de zogenoemde Treg, veranderde de zienswijze. De activering van Treg is antigeen-afhankelijk. Uit onderzoek is gebleken dat Treg primair gestimuleerd worden bij contact met allergenen en micro-organismen.

Die antigeen-afhankelijke reactiviteit van Treg ligt aan de basis van de Old friends hypothesis. Deze hypothese veronderstelt dat relatief onschuldige microben (‘old friends’), die gedurende de menselijke evolutie altijd aanwezig zijn geweest, door het afweersysteem inmiddels als ongevaarlijk worden beschouwd. Hun aanwezigheid zal daarom kunnen leiden tot afweermodulatie in plaats van immunologische hyperreactiviteit. De modulatie kan het immuunsysteem trainen en balanceren. En gebrek aan hun aanwezigheid ten gevolge van overmatige hygiëne en ontsmetting kan ten koste gaan van de immunologische veerkracht. Daarentegen kan de regelmatige blootstelling aan niet-commensale culturen een bijdrage leveren aan betere afweercompetentie en leiden tot minder immunologische ontsporingen. Zo heeft men aan de hand van studies waargenomen dat het fysieke contact tussen mensen en hun huisdieren bijdraagt aan een microbiotische uitwisseling en dat bijvoorbeeld hondenbezitters meer microben hebben afkomstig van hun eigen hond dan van andere honden. Voorts is geconstateerd dat het op jonge leeftijd hebben van een huisdier kan leiden tot de significante afname van de mogelijke ontwikkeling van allergieën.

Resilience

In het verlengde van de genoemde hypotheses heeft zich recent de Disappearing microbiome hypothese ontwikkeld, die stelt dat, door toegenomen verschraling van zowel het voedingspatroon als de leefomgeving door monocultuur, pesticiden- en antibioticagebruik ons microbioom verzwakt is geraakt in zijn diversiteit en weerbaarheid. Dit zou vervolgens kunnen leiden tot de toename van chronische ziektebeelden in welvaartslanden. Het microbioom van de mens vertegenwoordigt een complex ecosysteem met een sterk heterogeen karakter. Dankzij haar grote biodiversiteit kan deze microbiotische gemeenschap incidentele verstoringen weerstaan. Aanzienlijke verstoringen beproeven de weerbaarheid van de gemeenschap en haar weerstand tegen invasieve, pathogene microben. Veerkracht of resilience is daarom het anker in de ecologie van ons microbioom. Het verlies van commensale culturen kan dientengevolge leiden tot een cascade met mogelijke, verregaande gevolgen voor de biotische homeostase, afweermodulatie en fertiliteit.

Moedermelk

Gebrek aan gevarieerde voeding en voedingsbodem ligt mede aan de basis van verschraling. Daar mensen zoogdieren zijn, is moedermelk de eerste voedingsbron waar we mee in aanraking komen. Moedermelk is voor de pasgeborene de primaire bron van voedsel en bevat micro- en macronutriënten, oligosacchariden, essentiële suikers, RNA-moleculen antistoffen en commensale bacterieculturen, waaronder Streptococcus, Clostridia, Bacteroides, Bifidobacteria en Lactobacilli, zoals L. gasseri, L. salivarius en L. fermentum. Met de dagelijkse consumptie van moedermelk ontstaat een setpoint voor de microbiotische en immunologische programmering voor de rest van het leven. Gedurende het eerste levensjaar doen zich vervolgens meerdere bedreigingen voor die het microbioom kunnen verstoren, zoals het gebruik van antibiotica en de introductie van andere soorten melk dan moedermelk. De kwaliteit en kwantiteit van moedermelk is sterk afhankelijk van de leefstijl van de moeder. Ook de wijze van geboorte, overgewicht bij de moeder, gebruik van medicatie en lactatieperiode kunnen van invloed zijn op de bacteriële samenstelling van moedermelk. Vrouwen die na vaginale geboorte moedermelk produceren, laten bijvoorbeeld meer Lactobacillus en Bifidobacterium in de moedermelk zien dan vrouwen met een keizersnede; vrouwen met overgewicht vertonen minder diversiteit en Bifidobacterium en meer Staphylococcus dan vrouwen met een normaal gewicht en naarmate vrouwen langer borstvoeding geven neemt het aantal Bifidobacterium en Enterococcus in de moedermelk toe. Aldus kan de kans op een divers of verarmd microbioom transgenerationeel bepaald worden. De introductie van vast voedsel bij het kind kan eveneens een ijkpunt zijn, waardoor het microbioom van samenstelling verandert. Vetten, koolhydraten en eiwitten hebben namelijk elk hun uitwerking op de compositie van de intestinale flora. En verschraling van de kwaliteit van het voedselaanbod heeft uiteraard impact op het intestinale microbioom.

Orale invloed

De betrokkenheid van specifieke bacteriën bij de etiologie van gebitsaandoeningen, zoals parodontitis, is ook een aangrijpingspunt voor pathofysiologie die mede impact kan hebben op de zwangerschap. Onder normale omstandigheden worden de in potentie pathogene bacteriën enkel en alleen aangetroffen in de mond. Zij worden beschouwd als een pathobiont van de orale flora. Dit wil zeggen dat zij onderdeel uitmaken van de commensale flora en een bijdrage leveren aan de lokale symbiose. Echter, bij zieke personen is het aantal aantoonbaar groter dan bij gezonde personen. Tijdens pathogene omstandigheden worden de bacteriën ook aangetroffen op andere locaties buiten de orale ruimte. De aanwezigheid en verspreiding neemt toe met verslechtering van de orale condities. De pathogene toename kan versterkt worden door ongunstige, secundaire factoren, zoals roken en suikerziekte. Uit studies blijkt dat het aantal pathogenen dat bij patiënten met gingivitis en parodontitis in speeksel wordt aangetroffen, groter is in vergelijking met gezonde individuen. De pathogene verplaatsing van ongunstige bacteriën is een potente stimulator voor de productie van ontstekingseiwitten en zelfs van oncogenen. Voorts blijkt uit studies bij proefdieren en mensen dat zij in verhoogde concentraties kunnen worden aangetroffen bij infecties elders in het lichaam. Zo worden zij geassocieerd met infecties van sinussen, tonsillen, lymfeklieren, luchtwegen en longen, buikholte, vaatwanden, gewrichten en hersenen. Opvallend is bovendien dat pathogene microben tevens kunnen worden gedetecteerd in navelstrengbloed, in de placenta en in weefsels van foetus en pasgeborenen en hiermee een mogelijke risicofactor kunnen vormen voor complicaties tijdens de zwangerschap.

Middels een case study uit 2009 heeft men bijvoorbeeld de waarschijnlijke relatie vastgesteld tussen doodgeboorte van een kind en orale infectie van de moeder met de pathogeen Fusobacterium nucleatum. Volgens de moeder, die reeds enkele dagen last had van een bovenste luchtweginfectie met lichte koorts, was het kind de ochtend voor gedwongen levering nog in leven. Met toestemming van de moeder werden zowel placenta als dode baby onderzocht en werden significante concentraties F. nucleatum vastgesteld in de placenta, longen en maag van de doodgeborene. Bij de moeder, die gedurende haar zwangerschap last had gehad van bloedend tandvlees ten gevolge van gingivitis, werden slijmmonsters geanalyseerd van vagina, baarmoedermond, rectum en gebit. Daarbij werd alleen DNA van F. nucleatum aangetroffen in de plaquemonsters van het gebit en niet in de andere monsters. Volgens de wetenschappers kan de combinatie van zwangerschap geassocieerde gingivitis met de tijdelijke verzwakking van het immuunsysteem (vanwege de luchtweginfectie) hebben geleid tot acute translocatie van F. nucleatum richting de onbeschermde placenta. De intra-uteriene kolonisatie en proliferatie kan vervolgens hebben geleid tot de plotselinge dood van de foetus. Mogelijk dat de combinatie van genoemde factoren van doorslaggevender belang is geweest dan de orale verstoring alleen.

Zo blijkt volgens een meta-analyse en systemische beoordeling van studies met bijna 7000 zwangere vrouwen met gingivitis of parodontitis dat verbetering van de gebitsconditie gedurende de zwangerschap geen effect heeft op het voorkomen van complicaties, zoals vroeggeboorte. Wel blijkt uit enkele studies dat ontstekingsreacties, uitgelokt door pathogene bacteriën, de zwangerschap kunnen verstoren en vroeggeboorte kunnen veroorzaken.

Conclusies

Bij diverse organen zijn, naast het darmkanaal, microbiële gemeenschappen waargenomen die impact uitoefenen op de orgaanfunctionaliteit. De microben in de voortplantingsorganen vormen heterogene, relatief stabiele en lokaal geadapteerde kolonies. De microben die worden aangetroffen in vloeistoffen, zoals sperma, hebben een predispositie voor verspreiding en kolonisatie via seksuele overdracht. Zodoende beïnvloeden zij de seksuele uitwisseling en bepalen mede de bevruchtingskwaliteit tijdens intieme interactie. De wijdverspreide aanwezigheid van microben in voortplantingsorganen van mannen en vrouwen kan aldus impact hebben op diverse aspecten van de vruchtbaarheid en zwangerschap.

Robert van Esch MSc. is psycho-neuro-immunoloog. Robert werkt reeds meer dan 15 jaar als zorgverlener samen met de bedrijfsgeneeskunde, fysiotherapie, osteopathie en psychologie. Hij heeft mesologie gestudeerd en zich verder ontwikkeld in de psycho-neuro-immunologie en CAM (complementary alternative medicine) met specialisatie fytotherapie. Zijn niet aflatende interesse voor de natuur, fysiologie en samenhang met omgevingsfactoren zoals leefstijl, heeft hem gevormd tot een veelzijdig denker en bevlogen docent van de stichting ReThink. www.rethinkfoundation.nl