C-Reactive Proteïn

Door: Cor Arts

CRP (C-reactive proteïn) is een belangrijke marker voor het vaststellen of een patiënt een ontsteking in het lichaam heeft of een aanwijzing dat de patiënt problemen heeft of kan krijgen met zijn hart en/of bloedvaten. Deze ontstekingen kunnen dan in het hele lichaam voorkomen en strekken zich uit van chronische laaggradige ontstekingen, reumatoïde artritis tot tandholteontstekingen. Daarnaast heeft CRP ook een verdedigingsfunctie. CRP kan geoxideerd LDL (het zogenaamde slechte cholesterol) binden in samenwerking met het complementsysteem. Hierdoor vermindert de LDL-activiteit en daardoor is er een verminderde kans op artherosclerose. Daarom is het belangrijk bij elk bloedonderzoek ook het gehalte CRP en dan met name hsCRP te laten analyseren. In dit artikel wordt nader ingegaan op de biochemie van CRP.

CRP, voor het eerst beschreven in 1930, is een pentameer en bestaat uit een ring van 5 identieke polypeptide eenheden van elk 23 kDa, elk bestaande uit 206 aminozuren. CRP is een acutefase-eiwit dat wordt gesynthetiseerd door hepatocyten (levercellen) zodra er ontstekingsprocessen in het lichaam aanwezig zijn. De synthese wordt gereguleerd door interleukine-6 (IL-6) die op haar beurt weer wordt ge-upreguleerd door andere ontstekingscytokines zoals IL-1 en TNF-α. CRP zou ook lokaal geproduceerd kunnen worden door atherosclerotische lesies door bepaalde lymfocyten en monocyten.

Na een stimulus, bijvoorbeeld een infectie, stijgt het CRP-niveau binnen 6 uur naar 5 mg/L. Het maximum van enkele honderden mg/L wordt bereikt binnen 48 uur. Na het verdwijnen van de infectie daalt ook weer het CRP-gehalte met een halfwaardetijd van circa 19 uren. Dat wil zeggen dat CRP ook weer snel verdwijnt als de ontsteking voorbij is. Gezonde personen hebben lage concentraties CRP in hun bloed van minder dan 1 mg/L. Bij acute ontstekingsprocessen kunnen de concentraties oplopen tot het 100-voudige.

CRP verzorgt de eerste lijn van verdediging tegen pathogene bacteriën. Ofschoon er een duidelijk structureel verschil is met immuunglobulinen deelt CRP vergelijkbare functionele eigenschappen met immuunglobulinen, zoals het vermogen agglutinatie te promoten, de klassieke route van het complementsysteem te activeren, fagocytose en de precipitatie van polykation- en polyanionverbindingen.

We kennen nu ook het hs-CRP, dit wil zeggen het ‘high sensitive CRP’. We praten dan echter over dezelfde stof als het CRP. Chemisch en structureel gezien is er geen verschil tussen hs-CRP en CRP. CRP wordt in het bloed geanalyseerd met een relatief ongevoelige immunonephelometrische analysemethode op een detectieniveau van 3 tot 5 mg/L. Voor de analyse van hs-CRP wordt een veel gevoeliger immuun-assaymethode (ELISA) gebruikt. Je kunt hier CRP-concentraties meten tot een niveau van < 0,1 mg/L, dus met een gevoeligheid van bijna een factor 100 lager. Het CRP-eiwit is tamelijk stabiel in het plasma dat van de cliënt is afgenomen. De verschillende bewaarcondities van het plasma (vers plasma, bewaard in koelkast of bevroren) heeft geen invloed op de CRP-concentratie. Daarom is CRP een robuuste klinische marker.

Fosfocholine is de natuurlijke ligand waaraan CRP bindt met de hoogste affiniteit. Deze sleutelligand is alomtegenwoordig als polaire hoofdgroep van fosfatidylcholine in celmembranen en plasmalipoproteïnen. CRP bindt niet met alle fosfocholinen. Deze laatste verbindingen moeten beschikbaar zijn en als het ware uitsteken uit de celmembraan. Dit is het geval bij dode of beschadigde cellen en niet bij levende cellen. Daarnaast bindt CRP met veranderde eigen lipoproteïnen, beschadigde celmembranen en allerlei andere componenten afkomstig van bacteriën, schimmels en parasieten.

CRP heeft een bindingsmogelijkheid aan zowel de bovenzijde van het molecuul als aan de onderzijde van het molecuul. Aan de bovenzijde kan het binden met een antigen of een ander te vernietigen molecuul. Aan de onderzijde kan het binden met C1q, een eiwit van de klassieke route van het complementsysteem. Aan de bovenzijde van elk protomeer van het CRP zijn 2 Ca2+ ionen aanwezig, die binden met een fosfocholinegroep, dus de bindingsplaats van het te vernietigen antigen.

Aan de onderzijde van de protomeren van CRP wordt een diepe kloof gevormd door N- en C-terminale delen, die worden begrensd door een α-helix structuur. Het C1q-bindingsdeel van het molecuul is gelokaliseerd aan het open einde van deze kloof waarbij asparagine en tyrosine de verbinding verzorgen. Er zijn Ca2+ ionen nodig voor binding van de CRP-subeenheden aan de fosfocholinebindingsplaatsen maar niet voor binding aan C1q van het complementsysteem. Het complementsysteem en CRP werken op deze wijze samen met hun anti-ontstekingsactiviteiten zoals fagocytose van apoptische cellen, bescherming tegen bacteriële infecties en het onder controle houden van het LDL-cholesterolniveau.

Het complementsysteem is een belangrijk onderdeel van het aangeboren afweersysteem en is betrokken bij de specifieke en niet-specifieke immuniteit. Het complementsysteem is opgebouwd uit tenminste 29 plasma- en membraaneiwitten die in een cascade met elkaar samenwerken. De activering van het systeem gebeurt in een reeks van biochemische reacties waarbij de ene component de andere activeert in een cascadereeks. Deze activering kan plaatsvinden op 3 manieren:

1. Via antigeen-antilichaamcomplexen of via acutefase-eiwitten zoals CRP. (is klassieke route)
2. Via bepaalde koolhydraten (is lectine route)
3. Via een variëteit aan oppervlakken zoals bacteriële oppervlakken (is alternatieve route)

Alle 3 de routes hebben hun eigen herkenningsmechanisme. Deze routes/reactiepaden komen op een centrale component van het complementsysteem samen: C3. Het uiteindelijke gezamenlijke reactiepad leidt tot de vorming van een eiwitcomplex op een complement-geactiveerd oppervlak welke de naam: Membrane Attack Complex: MAC draagt.

Het klassieke reactiepad (CP) wordt geactiveerd door binding van haar herkenningsmolecuul C1q met immuunglobulinen, bijvoorbeeld IgG en IgM, met acutefase-eiwitten (bijvoorbeeld CRP), geladen moleculen en apoptotische of necrotische celdelen. Een vormverandering van het C1q-molecuul, indien gebonden aan het substraat, resulteert in de activering van het serineprotease C1r en C1s, die zijn geassocieerd met de collageenachtige staart van het C1q-molecuul. C1s activeert C4 en C2, welke leidt tot de vorming van het C4b2a-complex. Dit complex of convertase leidt tot de activering van het centrale complement C3.

Het alternatieve reactiepad (AP) wordt geactiveerd door C3H2O welke continu wordt gevormd door hydrolyse van C3. Geactiveerd C3 bindt factor B en een C3-convertase, C3(H2O)Bb, wordt gevormd na splitsing en activering van factor B door factor D. Deze convertase wordt gestabiliseerd door properdin en zal vervolgens C3 activeren. Geactiveerd C3 kan binden met factor B. Een geactiveerde factor B leidt vervolgens tot de vorming van een meer actieve C3-vorm C3bBb. Activering van het alternatieve reactiepad wordt gecontroleerd door gewone eiwitten als factor H en I.

Activering van het lectine reactiepad gebeurt als reactie op de herkenning van mannose-gebonden lectine (MBL) en van ficoline (L-ficolin en H-ficolin) van verschillende koolhydraten liganden.

Complementactivering en vorming van C3-convertase via MBL en ficolin lijkt op het klassieke reactiepad, maar bij het lectinereactiepad schijnt MASP-2 verantwoordelijk te zijn als tussenkomstsubstituut voor het activeren van C1s. Na activering van C2 en C4, dezelfde complementcomponenten als in het klassieke reactiepad, wordt het C3-convertase van het lectinereactiepad, C4b2a, gevormd.

Het laatste reactiepad is hetzelfde voor alle drie de initiërende reactiepaden. Inlijven van een C3b-molecuul in het C3-convertase leidt tot de vorming van een C5-convertase. C5 wordt geactiveerd en vervolgens vindt binding plaats van C6, C7, C8 en C9, dat resulteert in de vorming van het membraan attack complex C5b-9.

Tijdens de activering van de complementcomponenten worden splitsingsproducten gevormd welke chemotactisch zijn, zoals C5a. Bovendien kunnen C4b- en C3b-deeltjes opsoniseren door binding aan het oppervlak waardoor deze deeltjes door fagocyten worden herkend.

In de lever worden de meeste componenten van het complementsysteem geproduceerd. Echter, C1q wordt voornamelijk buiten de lever geproduceerd in beenmerg afkomstige cellen zoals macrofagen en in dendritische cellen.

Het complementsysteem kent 3 belangrijke taken:

• het doden van micro-organismen
• het opruimen van immuuncomplexen
• het opwekken en vergroten van de antilichaamrespons

Het complementsysteem speelt een cruciale rol in het opruimen van micro-organismen en lichaamseigen materiaal. Deficiënties in het complementsysteem kunnen leiden tot recidiverende infecties, systeemziekten zoals ‘systemische lupus erythematosus’ (SLE) en nierziekten.

Wordt het complementsysteem echter geactiveerd op lichaamseigen cellen en/of weefsel, en volgt dit systeem hetzelfde proces als hierboven beschreven, dan zal dit leiden tot schade aan het gezonde weefsel. Zo kan het complementsysteem dus een beschermende functie hebben, maar ook de integriteit van de organen doorbreken.

Het complete complementsysteem is aanwezig in rundercolostrum. Tijdens consumptie wordt dit eiwitsysteem niet afgebroken in het maag-darmkanaal vanwege de natuurlijke aanwezigheid van grote hoeveelheden trypsineremmers in het colostrum.

Het complementsysteem bestaat uit een cascade aan enzymen die thermolabiel zijn. Het is aangetoond dat de bacteriedodende werking van colostrum verloren gaat door verwarming van het colostrum bij 56 °C gedurende 30 minuten. Hierbij wordt het complementsysteem geïnactiveerd.

CRP heeft twee duidelijke functies bij hart- en vaatziekten.

De eerste belangrijke functie: CRP bindt met pathogene micro-organismen en met beschadigde cellen door binding met fosfocholinegroepen aanwezig op deze cellen. Deze fosfocholine-CRP-bindingen activeren het complementsysteem met het gevolg dat dit complex wordt vernietigd. Het is dus een verdedigingsmechanisme tegen pathogene micro-organismen en ruimt beschadigde cellen op.

Na een hartinfarct wordt het necrotische deel van het myocardium verwijderd middels binding van de necrotische cellen aan CRP. Echter, het ischemische deel van het weefsel waar de beschadiging nog kan worden hersteld, wordt ook verwijderd door binding aan het CRP. Van de ene kant is de fosfocholinebindingsfunctie van CRP dus beschermend voor het lichaam omdat die leidt tot bescherming tegen bacteriële infecties en verwijdering van necrotisch weefsel. Van de andere kant is de fosfocholine – CRP-binding schadelijk voor het lichaam als de CRP bindt met reversibele beschadigde myocardcellen, omdat het meer schade aan het weefsel veroorzaakt via activering van het complementsysteem. Hierdoor wordt de verwonding als gevolg van een infarct of een verwonding door andere oorzaken, vaak verergerd.

Een tweede belangrijke functie: CRP bindt aan low-density lipoproteïne (LDL). De binding van LDL aan CRP is gunstig omdat het de vorming van bepaalde macrofagen voorkomt, de ontstekingseffecten van LDL verzwakt, de LDL-oxidatie remt en het pro-artherogene effect van macrofagen reduceert. De aanwezigheid van CRP zou op deze wijze dus de artherosclerose van vaten kunnen verminderen.

De hsCRP-concentratie kan gebruikt worden om het risico op hart- en vaatziekten in te schatten:

• Een concentratie < 1 mg/L indiceert een laag risico.
• Een concentratie tussen 1 en 3 mg/L indiceert een gemiddeld risico.
• Een concentratie > 3 mg/L indiceert een hoog risico.
• Patiënten met de hoogste concentraties (5–10, 10–20 of zelfs > 20 mg/L) hebben een heel hoog risico op hart- en vaatproblemen.

Deze gegevens verklaren waarom mensen met bijvoorbeeld parodontitis, artritis en andere systemische ontstekingen allen een hoog risico hebben op vaatproblemen. In de reguliere gezondheidszorg wordt nu voornamelijk gekeken naar cholesterol, HDL, LDL en triglyceriden om het risico op hart- en vaatziekten in te schatten. hsCRP-analyse zou hieraan toegevoegd moeten worden om een duidelijk waardevolle inschatting te kunnen maken op ontstekingen en hart- en vaatproblemen.

Naast het activeren van het complementsysteem en het binden van geoxideerd LDL heeft CRP nog een andere activiteit: CRP remt de productie van stikstofoxide (NO) door remming van het enzym ‘nitriet oxide synthase’. NO is onder andere betrokken bij de vaatverwijding en vaatvernauwing (vasodilatatie resp. vasoconstrictie). Doordat de bloedvaten worden verwijd daalt de bloeddruk, maar er komt ook zuurstof bij de cellen. Hierdoor is NO een belangrijke factor in de regulatie van de bloeddruk.

Met andere woorden: bij chronische laaggradige en acute ontstekingen is het CRP-gehalte in het bloed verhoogd. CRP zorgt voor een verminderde productie van NO. Hierdoor vernauwen de bloedvaten, stijgt de bloeddruk en neemt ook de kans op artherosclerose toe.

Voor een goede gezondheid dien je dus de ontstekingen te onderdrukken (verlagen van CRP) en tegelijkertijd het NO te verhogen. Verhogen van de NO kan bewerkstelligd worden met de juiste voeding. Je kunt zorgen voor voldoende grondstoffen voor de synthese van stikstofoxide (L-arginine en L-citrulline). Rijk aan arginine zijn fruit, noten, vlees en zuivel. Nitraat wordt in het lichaam omgezet in nitriet, dus directe aanvoer van nitraatrijke voeding geeft een prima bijdrage aan de verhoging van NO in de bloedvaten. Nitraatrijk zijn onder andere rode bieten, spinazie, rucola, broccoli, bleekselderij, ijsbergsla, wortelen, peterselie en boerenkool.

Een belangrijke functie van CRP is zijn alarmfunctie voor chronische laaggradige ontstekingen en acute ontstekingen. Het is een robuuste klinische marker voor deze ontstekingsprocessen die kan dienen om effecten van bepaalde therapieën op ontstekingsprocessen te volgen.

CRP activeert het complementsysteem en zorgt ervoor dat micro-organismen worden gedood; immuuncomplexen worden opgeruimd en CRP ondersteunt het opwekken en vergroten van de antilichaamrespons.

Er is geen verschil tussen hsCRP en CRP. Het gaat om de gebruikte analysemethode waarbij het belangrijk is dat CRP geanalyseerd wordt met een gevoelige methode zodat concentraties van < 0,1 mg/L kunnen worden gemeten.

CRP is betrokken bij hart- en vaatziekten. Beschadigde cellen na een hartinfarct worden opgeruimd middels betrokkenheid van CRP. CRP remt de aanmaak van stikstofoxide. Stikstofoxide is betrokken bij de bloedvatverwijding en dus bij het reguleren van de bloeddruk. Ontstekingsprocessen hebben op deze wijze direct invloed op de bloeddruk. Met de juiste voeding (nitraatrijke groenten) kan middels de verhoogde productie van stikstofoxide de bloeddruk positief worden verbeterd.

Een uitgebreide literatuurlijst is op te vragen bij de redactie.