De epigenetica van ADHD & glutamaat – deel 3: de werking van ADHD-medicatie

Lucas Flamend startte twintig jaar geleden een eigen praktijk als psychotherapeut. Als ADHD-ervaringsdeskundige specialiseerde hij zich gaandeweg in de ADHD-problematiek. Hij merkte dat de psychische klachten van ADHD gepaard gaan met lichamelijke klachten. Na een aantal opleidingen is hij zich meer gaan richten op de fysieke oorzaken van ADHD. Zo kwam hij uit bij de epigenetica. De epigenetica bestudeert de invloed van omgevingsfactoren zoals voeding en stress op de werking van de genen. Eind 2019 kwam zijn tweede boek uit De epigenetica van ADHD & glutamaat. In de komende edities van TCC Magazine zal hij iedere keer een onderwerp uit zijn boek uitlichten.

Terugblik

ADHD kun je op meerdere manieren omschrijven. Volgens de reguliere zorg is het een psychische stoornis: mensen met ADHD hebben een afwijking die andere mensen in onze maatschappij niet hebben. De psychiatrie spreekt over ADHD in termen van psychopathologische kenmerken. Dat geeft de indruk dat deze symptomen niet in harmonie zijn met de maatschappij waarin we leven.

Ik heb me verdiept in de neurobiologische dynamiek van ADHD en dat bracht me op de onderwerpen voeding, gewoonten, trauma’s, omgeving en erfelijkheid. En dat bracht me weer op de onderwerpen stress, ontspanning, beloning en antibeloning. En vervolgens de stofjes en genen die deze processen reguleren, zoals glutamaat, GABA en dopamine. Al deze processen en stofjes zijn met elkaar verbonden. Zodra je deze verbanden beter begrijpt, merk je vanzelf dat ADHD bestaat uit verschillende fragmenten die ontstaan vanuit dezelfde bron.

ADHD laat zich kort samenvatten in de formule: DOPAMINE + GENOT = GLUTAMAAT = ELLENDE

Mensen met ADHD hebben een aantal gemeenschappelijke kenmerken, zoals motivatieproblemen, neiging tot verslaving, gemoedswisselingen en bij een deel ook hyperactiviteit. Iedereen houdt van leuke dingen, maar waarom is de jacht op het scoren van zo veel mogelijk dopaminepunten bij ADHD zo uitgesproken?

‘Dopaminepunten’ is mijn benaming voor het scoren van beloning. Het kan zich uiten in middelen of gedragingen die extra dopamine opleveren, waardoor we ons eventjes goed voelen. Het antwoord op de vraag hierboven is, dat hun beloningssysteem dusdanig uit evenwicht is dat een normale beloning niet volstaat. En omdat ze steeds hoger op de ladder klimmen om dopaminepunten te scoren, vallen ze ook steeds dieper. Dat dieptepunt wordt in gang gezet door glutamaat, het stofje dat antibeloning activeert.

In deel 3 van deze serie kun je lezen over de eerste- en tweedelijns medicatie voor de behandeling van kinderen met ADHD.

Eerstelijnsmedicatie

De eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van kinderen met ADHD zijn methylfenidaat, dextro-amfetamine en atomoxetine (Strattera). De eerste twee zijn psychostimulantia en vallen onder de Opiumwet. Atomoxetine valt daar niet onder omdat het een noradrenalineheropnameremmer is. Voor de behandeling van ADHD bij kinderen vanaf zes jaar zijn in Nederland alleen methylfenidaat en atomoxetine geregistreerd. Methylfenidaat is het middel van eerste keus in zowel Nederland als België.

Methylfenidaat

Methylfenidaat is een psychostimulantium dat zowel in kortwerkende als langwerkende vorm kan worden voorgeschreven. Merknamen zijn Ritalin in Nederland en Rilatine in België. Medikinet, Equasym en Concerta hebben een vertraagde afgifte van methylfenidaat. Methylfenidaat remt de heropname van dopamine en noradrenaline, met als effect dat de werkingsduur van deze stoffen wordt verlengd. Andere werkingsmechanisme van methylfenidaat zijn:

• Toename van glycine; dit heeft een glutamaatremmend effect. Het is een van de redenen waarom mensen rustig worden van dit methylfenidaat. Bij mensen met overgevoelige glycine-SNP’s (genetische variatie) kan het glycine-effect stress veroorzaken. Zij worden dan onrustig, in plaats van rustig.
• Toename van endorfine; het geeft een gevoel van rust. Endorfine stimuleert de activatie van dopamine.
• Toename van enkefaline; het activeert GABA en dopamine.
• Toename van GABA; bij het stimuleren van dopamine en enkefaline komt GABA vrij, wat een van de redenen is waarom men van psychostimulantia rustiger wordt.
• Vermindering van glutamaat; in de eerste fase is er een vermindering, maar zodra methylfenidaat is uitgewerkt, neemt glutamaat flink toe, wat het reboundeffect verklaart.
• Toename van histamine; in de prefrontale cortex. Histamine stimuleert de vrijgave van dopamine. Dit kan bij mensen met hyperhistamine een combinatie van stress en hyperdopaminerge-activiteit veroorzaken, met geagiteerde hyperactiviteit als gevolg.
• Toename van dopamine; via het stimuleren van endorfine, enkefaline en histamine.
• Verhoogde opname van glucose; de dopaminerge activatie is gekoppeld aan de gevoeligheid van insuline. Vandaar dat psychostimulantia minder effectief zijn bij gevorderde insulineresistentie.
• Toename van stikstofmonoxide; NO werkt als een heropnameremmer van dopamine, serotonine en noradrenaline. Mensen met glutamaatdominantie en nitrosatieve stress worden vaak onrustiger in plaats van rustiger door gebruik van psychostimulantia.
• Toename van BDNF; deze stof verhoogt dopamine in de hersenen. Langdurig gebruik heeft een omgekeerd effect, waardoor BDNF afneemt.
• Toename van dynorfine en glutamaat; deze twee stoffen komen vrij als methylfenidaat is uitgewerkt en veroorzaken het reboundeffect.
• Remming van het groeihormoon; gebruik van methylfenidaat vermindert de groei. Bij een kind van 3 jaar is er zo’n twee centimeter minder groei en bij een kind van 10 bijna vijf centimeter.
• Activeert de nicotinerge acetylcholinereceptoren; deze receptoren activeren het dopaminestimulerend effect van nicotine, wat maakt dat iemand meer gaat roken. In deze situatie wordt de ene stimulans vervangen door de andere, het zogenoemde ‘gateway-effect’.
• Remt het IGF-1 hormoon; een groeifactor. Heeft tevens een herstellend effect op beschadigde neuronen in de hersenen. IGF-1 piekt tijdens de pubertijd.
• Toename van de oxidatieve en nitrosatieve stress; deze kan flink toenemen, tot meer dan driehonderd procent.
• Afname van ATP; de energiemolecule die de cellen van energie voorziet.

Lusteloosheid en moeheid slaan toe zodra psychostimulantia zijn uitgewerkt.

Paradoxale decompensatie

Methylfenidaat veroorzaakt reeds na een tot drie maanden tolerantie, waarna de dosering moet worden verhoogd. De reden is dat dit geneesmiddel dopamine- en endorfineresistentie verergert. Er is dan meer stimulatie nodig om het aanvankelijke effect te bereiken. Na het verhogen van de dosering neemt de resistentieproblematiek toe. Het is een kat-en-muisspel, waarbij de patiënt steeds verliest. Dit effect merkt men nog meer tijdens het afbouwen en stoppen van psychofarmaca.

In een onderzoek dat werd gepubliceerd in 2019, werden meer dan 6.500 ADHD-kinderen gedurende 12 jaar gevolgd. Toen werd duidelijk dat kinderen van 6-8 jaar die methylfenidaat nemen, vijftig procent meer kans hebben op het ontwikkelen van depressie op de leeftijd van 13-18 jaar.

Methylfenidaat en dopamineresistentie

Kinderen met ADHD die een lage dosering methylfenidaat nemen, vertonen na drie maanden een afname van de dopaminereceptoren met twintig procent. De verminderde beschikbaarheid van de dopaminereceptoren is de basisdynamiek van dopamineresistentie. Hoe langer de geneesmiddelen worden gebruikt, des te minder receptoren er overblijven. Dit is een voorbeeld van epigenetische adaptatie door psychostimulantia.

Oorzaken waarom methylfenidaat niet goed werkt

Bij sommige mensen werkt methylfenidaat niet. Eén van de oorzaken hiervoor is ijzertekort – ijzer is nodig om dopamine te activeren. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is ijzertekort de meest voorkomende deficiëntie. Geen overdreven uitspraak, aangezien maar liefst twee miljard mensen hieraan lijden. Bij een onderzoek waarbij 37 deelnemers gedurende een jaar glutenvrij aten, zag men een verhoging van de ijzerwaarden. Kaempferol verhoogt het ijzergehalte in het bloed door het simuleren van het HO-1-enzym (heem oxygenase 1).

Gluten

In een onderzoek liet men zestigplussers gedurende acht weken twee gram gluten per dag eten, wat ongeveer een tiende is van de normale hoeveelheid gluten die de meeste mensen dagelijks eten. Gevolg van het experiment: een opmerkelijke toename van cysteïne en ijzer, twee stoffen die mensen met ADHD vaak tekortkomen. Door minder gluten te eten, nemen de cysteïne- en ijzerwaarden dus toe.

Het therapeutisch effect van methylfenidaat neemt af naarmate de insulineresistentie verergert. Hetzelfde zien we bij endorfine- en dopamineresistentie. Bij muizen waarbij de endorfinereceptoren worden uitgeschakeld, hebben psychostimulantia nauwelijks effect. Ook bij problematische gokkers werkt het middel niet zo goed, als gevolg van de vergevorderde endorfine- en dopamineresistentie. Om kort samen te vatten, zodra de dopamine-activerende stoffen resistent worden, vermindert het effect van psychostimulantia.

Waarom methylfenidaat stress en onrust kan veroorzaken

Sommige mensen worden onrustig van methylfenidaat, hun stresssysteem raakt overbelast. Dit heeft meerdere redenen. Een ervan is dat het middel glycine activeert en sommige mensen met glycine-SNP’s krijgen hier stress van. Een andere reden is de toename van glutamaat. De stresssymptomen kunnen ook optreden, na een aantal maanden, als gevolg van de dynamiek van paradoxale decompensatie. Overbelasting van het stresssysteem komt ook voor bij mensen met het ‘endorfinerge stresssyndroom’.

Emotionele vervlakking

Het gebruik van psychostimulantia grijpt diep in op de beleving van een kind. Het veroorzaakt emotionele vervlakking en remt de emotionele ontwikkeling. Kinderen die onder invloed zijn van deze geneesmiddelen, verliezen gaandeweg het contact met hun authentieke emoties. Immers, niet alleen de negatieve kanten worden weggepoetst, ook de positieve. De kinderen worden steeds minder spontaan en gaan uiteindelijk op een vervlakte, haast robotachtige manier om met frustraties. Alles wordt netjes onder de mat geveegd. Gevolg is dat kinderen die deze middelen langdurig nemen, een belangrijk leerfase in hun leven missen: het leren omgaan met frustraties, verdriet en kwaadheid.

Kinderen vertellen me vaak dat ze deze middelen niet willen nemen, maar dat ze wel moeten. Als je dan vanuit je mens-zijn contact maakt de ziel van zo’n kind, voel je de afwijzing die ze ervaren. Hun pijn gaat erover dat ze niet worden geaccepteerd zoals ze zijn.

Dextro-amfetamine

Dextro-amfetamine (DA) behoort net als methylfenidaat tot de psychostimulantia, met dit verschil dat het vele malen sterker is. Het wordt meestal voorgeschreven als methylfenidaat niet (meer) werkt. Alleen is er een probleem: het veroorzaakt al na een aantal dagen tolerantie. DA is een geneesmiddel dat zeer snel verslaving opwekt.

Dextro-amfetamine activeert dezelfde routes als methylfenidaat, maar dan uitvergroot. DA is een noradrenaline- en dopamineheropnameremmer. Dextro-amfetamine activeert een aantal bijkomende routes:

• Toename serotonine; het grote verschil met methylfenidaat is dat DA een serotonineheropnameremmer is, zoals we ook zien bij antidepressiva (SSRI’s). Serotonine versterkt het effect van dopamine vele malen. Volgens de Franse professor Vincent van Waes is dit de reden dat DA sneller verslaving opwekt.
• MAO-remmer; een ander verschil met methylfenidaat is dat DA de werking van het MAO-A-enzym remt, waardoor er meer dopamine beschikbaar blijft.
• Toename van CRH; het stresshormoon dat dopamine activeert. Methylfenidaat heeft minder effect op de toename van dit hormoon.

De paradoxale decompensatie van dextro-amfetamine is meer uitgesproken dan bij methylfenidaat. Dit betekent dat DA sneller resistentie veroorzaakt en het reboundeffect meer glutamaat oplevert. DA draagt daarom bij aan het toenemen van andere verslavingen. DA veroorzaakt bij mensen al na vier weken beginnende hersenschade. Er zijn verschillende gevallen bekend van het serotoninesyndroom bij patiënten die DA en antidepressiva combineren.

De werkingsmechanismen van cocaïne en speed zijn vergelijkbaar met dextro-amfetamine. Het verschil is de toedieningsvorm: dextro-amfetamine wordt oraal ingenomen en cocaïne en speed worden gesnoven, waardoor de effecten sneller en sterker zijn. DA, cocaïne en speed mogen niet worden gecombineerd met antidepressiva, atomoxetine, MAO-remmers of serotonerge stimuli in verband met de kans op het serotoninesyndroom.

Atomoxetine

Atomoxetine (Strattera) staat bekend als een selectieve noradrenalineheropnameremmer. In tegenstelling tot methylfenidaat en dextro-amfetamine is het geen psychostimulantium en valt het dus niet onder de Opiumwet. Het middel is het meest actief in de prefrontale cortex van de hersenen en is geregistreerd voor de behandeling van ADHD voor kinderen vanaf 6 jaar en voor volwassenen. Andere werkingsmechanismen van atomoxetine zijn:

• Toename histamine; activeert de vrijgave van dopamine.
• Remt de NMDA-receptoren; de receptoren die glutamaat activeren.
• Toename van endorfine; activeert de vrijgave van dopamine.
• Toename van enkefaline; activeert de vrijgave van dopamine en GABA.
• Toename van GABA; een sterke glutamaatremmer.
• Activeert de nicotinerge acetylcholinereceptoren; deze receptoren activeren het dopaminestimulerend effect van nicotine bij roken. Het heeft tot gevolg dat men sneller naar een sigaret grijpt zodra DA is uitgewerkt. De ene stimulans vervangt dus de andere, ook wel het gateway-effect genoemd.
• Toename serotonine; dit kan in combinatie met antidepressiva en andere serotonerge middelen leiden tot het serotoninesyndroom.

Atomoxetine veroorzaakt bij veel patiënten vervelende bijwerkingen. Deels omdat het middel afgebroken wordt door het CYP2D6-enzym. Dan is het interessant om te weten dat veertien procent van de bevolking een zeer lage werking heeft van dat enzym en dat veertig procent een verlaagde CYP2D6-werking heeft. Met als gevolg dat het lichaam atomoxetine opstapelt, wat intoxicaties kan veroorzaken.

De bijwerkingen van atomoxetine worden voor een belangrijk deel veroorzaakt door een verminderde afbraak. De bijwerkingen zijn (met tussen haakjes het percentage deelnemers dat in onderzoek wordt gevonden): hyperhistamine (17-35%), erectieproblemen (8-21%), hoofdpijn (19%), overmatig zweten (4-15%), ernstige vermoeidheid (6-10%), misselijkheid (17-26%), buikpijn (7-18%), overgeven (4-11%) en slapeloosheid (1-19%). De toename van histamine kan stressklachten veroorzaken bij mensen die hiervoor gevoelig zijn. De paradoxale decompensatie bij het nemen van atomoxetine is vrij hoog, vooral door de epigenetische effecten van hyperhistamine en hyperserotonine. Er zijn verschillende gevallen bekend van het serotoninesyndroom bij patiënten die atomoxetine combineren met antidepressiva, dextro-amfetamine of MAO-remmers.

Tweedelijnsmedicatie

Antidepressiva

Op de term ‘antidepressiva’ is veel kritiek, aangezien deze middelen depressie niet genezen. Tot op heden is er geen onderzoek dat bewijst dat serotoninetekort – een tekort dat wordt aangevuld door antidepressiva – de oorzaak is van depressie. Verschillende onderzoekers zijn het erover dat depressie wordt veroorzaakt door een combinatie van dopaminetekort en glutamaat. Serotonine is een glutamaatremmer, maar niet sterk genoeg om de klus te klaren. Dat wordt gecompenseerd door antidepressiva die tevens GABA stimuleren; deze middelen worden voorgeschreven bij patiënten met angststoornissen.

Bupropion

Bupropion (Zyban en Wellbutrin) wordt vaak voorgeschreven als niets anders meer helpt. Het wordt ook voorgeschreven aan mensen met ernstige depressie, impotentie, overgewicht, chronische vermoeidheid en zij die willen stoppen met roken. Bupropion heeft een complexe en heftig stimulerende werking.

Antipsychotica

Antipsychotica werken tegenovergesteld aan psychostimulantia: ze remmen dopamine en verlagen histamine. Ze worden voorgeschreven bij ADHD om onhandelbare kinderen rustig te houden, als laatste redmiddel, als de andere behandelingen geen resultaten opleveren. De jongste cliënt in mijn praktijk die het middel nam, was 3 jaar. Bij volwassenen worden deze middelen voorgeschreven bij psychose, schizofrenie en om extreme onrust en angsten te dempen. In lagere doseringen worden ze ook ingezet als slaapmiddel, een van de bijwerkingen is een suf en moe gevoel tijdens de dag.

Melatonine

Bij mensen met ADHD wordt soms melatonine voorgeschreven om het inslapen te verbeteren. De slaapproblemen zijn meestal het gevolg van het gebruik van psychostimulantia. In tegenstelling tot wat wordt verondersteld is melatonine geen slaaphormoon. Wel zet het aan tot slaperigheid, omdat het de biologische klok aanstuurt die het slaap-waakritme regelt. Melatonine is een hormoon dat wordt geproduceerd in de pijnappelklier. De aanmaak van melatonine wordt gestimuleerd door endorfine en enkefaline. Glutamaat en dopamine remmen de afgifte van melanine.

De epigenetica van ADHD & glutamaat, Lucas Flamend, Uitgever BrainQ Publishing, ISBN 9789082922110.

“Wat ik met mijn boek hoop te bereiken, is handvatten te geven waarmee mensen de regie weer in eigen hand kunnen nemen. Dat wordt een heel stuk makkelijker wanneer mensen hun eigen handleiding beter leren kennen.”