De Lancet-analyse van Shang e.a.: klinische effecten van homeopathie grotendeels te verklaren door placebo

Een kritische bespreking van de meta-epidemiologische vergelijkende studie van Shang, Egger e.a. (2005)

Binnen het domein Natuurgeneeskunde, en specifiek binnen de discipline Homeopathie, geldt de publicatie van Shang, Huwiler-Müntener, Nartey, Jüni, Dörig, Sterne, Pewsner en Egger (2005) in The Lancet als een van de meest geciteerde en invloedrijke bijdragen aan het wetenschappelijke debat over de werkzaamheid van homeopathische behandeling¹. Dit artikel bespreekt in detail deze meta-epidemiologische, vergelijkende studie, waarin 110 placebogecontroleerde trials van homeopathische behandeling systematisch werden gekoppeld aan 110 qua aandoening en opzet vergelijkbare trials van reguliere (conventionele) geneesmiddelen. Deze zogeheten matched-pair-benadering was destijds methodologisch vernieuwend: in plaats van homeopathie geïsoleerd te beoordelen, werd zij direct vergeleken met reguliere geneeskunde onder gelijke omstandigheden van studieomvang, onderwerp en publicatiejaar. Wanneer de analyse werd beperkt tot de grotere, methodologisch hoogwaardigere trials, vonden de auteurs voor homeopathie geen overtuigend bewijs van een effect boven placebo, terwijl voor reguliere geneesmiddelen in vergelijkbare hoogwaardige trials wel een effect boven placebo aantoonbaar bleef. Dit artikel plaatst deze bevindingen in hun methodologische en theoretische context, bespreekt de sterktes en de veelbesproken beperkingen van de studie — waaronder de kritiek op de transparantie van de uiteindelijke trialselectie — en weegt de resultaten af tegen de bredere evidentiebasis rond homeopathie, waaronder de meta-analyse van Mathie e.a. en het evidentie-overzicht van Ernst. Geconcludeerd wordt dat deze studie, ondanks gerechtvaardigde methodologische kanttekeningen, een kernreferentie blijft voor de kritische duiding van homeopathisch bewijs binnen de complementaire zorg.

Homeopathie behoort wereldwijd tot de meest gebruikte, maar ook meest omstreden vormen van complementaire en alternatieve geneeskunde. Ontwikkeld aan het einde van de achttiende eeuw door de Duitse arts Samuel Hahnemann, berust de behandelmethode op het uitgangspunt dat een stof die bij een gezond persoon in hoge dosering bepaalde klachten veroorzaakt, in sterk verdunde vorm diezelfde klachten bij een zieke persoon kan genezen (het similia-principe). Juist vanwege de grote populariteit van homeopathie — in veel Europese landen, waaronder Nederland, wordt zij door een substantieel deel van de bevolking gebruikt of overwogen — is de vraag naar de wetenschappelijke onderbouwing van haar werkzaamheid van aanzienlijk maatschappelijk en zorginhoudelijk belang.

Binnen de “Gids Evidence Based Onderzoek Complementaire Zorg” wordt deze vraag voor discipline 12 (Homeopathie) in het domein Natuurgeneeskunde onder meer beantwoord aan de hand van de publicatie van Shang en collega’s (2005), gepubliceerd in The Lancet onder de titel “Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy”¹. Deze studie wordt algemeen beschouwd als een van de invloedrijkste en meest geciteerde bijdragen aan het homeopathie-debat, mede door de gelijktijdige publicatie van een redactioneel commentaar getiteld “The end of homoeopathy”, dat internationaal veel aandacht kreeg en het maatschappelijke debat over vergoeding en beoefening van homeopathie verscherpte².

Dit artikel behandelt in detail de achtergrond, methodologie, resultaten en receptie van deze studie. Het doel is drieledig: ten eerste wordt het theoretisch kader van homeopathie en de daaraan verbonden methodologische uitdagingen voor effectonderzoek toegelicht; ten tweede worden de opzet en bevindingen van de studie van Shang e.a. in detail besproken; en ten derde worden deze bevindingen kritisch geplaatst binnen de bredere evidentiebasis rond homeopathie, inclusief een weging van de sterktes, de beperkingen en de aanhoudende methodologische controverse rond deze publicatie.

Homeopathische behandeling berust op twee kernprincipes: het similia-principe (“gelijkend geneest gelijkend”) en de wet van de infinitesimale dosis, waarbij middelen door herhaalde verdunning en “potentiëring” (schudden tussen verdunningsstappen) werkzamer zouden worden naarmate zij sterker zijn verdund. Bij veelgebruikte hoge potenties, zoals de in de klassieke homeopathie gangbare C30-verdunning, is de kans dat ook maar één molecuul van de oorspronkelijke werkzame stof nog in het preparaat aanwezig is verwaarloosbaar klein, gegeven de constante van Avogadro. Dit maakt homeopathie, in vergelijking met veel andere complementaire behandelvormen, uniek kwetsbaar voor het argument van biologische implausibiliteit: er bestaat geen algemeen aanvaard farmacologisch of fysiologisch mechanisme dat een specifiek effect van dergelijke extreem verdunde preparaten aannemelijk maakt, ondanks hypotheses als “watergeheugen” die tot op heden niet overtuigend experimenteel zijn onderbouwd.

Deze lage a-priori-plausibiliteit heeft methodologische consequenties voor de interpretatie van klinisch onderzoek. Vanuit een Bayesiaans perspectief geldt dat, naarmate de a-priori-waarschijnlijkheid van een werkzaam mechanisme lager is, een positieve trialuitkomst met grotere waarschijnlijkheid het gevolg is van toeval, vertekening (bias) of methodologische tekortkomingen dan van een werkelijk specifiek effect. Dit maakt homeopathie tot een bijzonder informatief “testgeval” voor de vraag in hoeverre kleinschalige en methodologisch zwakkere trials binnen de klinische epidemiologie in het algemeen worden gekenmerkt door overschatting van effecten — een fenomeen dat bekendstaat als het “small-study effect” en dat zich statistisch uit in asymmetrie van de zogeheten funnelplot, waarbij kleinere studies systematisch grotere effecten rapporteren dan grotere studies.

Onderzoek naar homeopathie wordt daarnaast bemoeilijkt door de tweedeling tussen geïndividualiseerde homeopathie, waarbij het middel wordt afgestemd op het unieke symptomencomplex van de patiënt, en niet-geïndividualiseerde homeopathie, waarbij alle patiënten met eenzelfde diagnose hetzelfde middel krijgen. De studie van Shang e.a. maakte, in tegenstelling tot bijvoorbeeld de latere meta-analyse van Mathie e.a. die zich specifiek richtte op niet-geïndividualiseerde homeopathie, geen onderscheid tussen beide vormen en nam trials van uiteenlopende homeopathische benaderingen en aandoeningen op in de analyse³. Het is tegen deze theoretische achtergrond — een therapie met een zeer lage biologische plausibiliteit, een gefragmenteerde onderzoeksliteratuur en een sterke gevoeligheid voor small-study effects — dat de vergelijkende, matched-pair-opzet van Shang e.a. moet worden begrepen.

De centrale onderzoeksvraag van Shang en collega’s luidde of de klinische effecten die in placebogecontroleerde trials van homeopathie worden waargenomen, kunnen worden toegeschreven aan specifieke werkzaamheid van de homeopathische behandeling, dan wel volledig kunnen worden verklaard door placebo-effecten en methodologische tekortkomingen. Om deze vraag te beantwoorden kozen de auteurs voor een vergelijkende benadering: in plaats van homeopathie-trials geïsoleerd te poolen, zoals in een klassieke meta-analyse, werden zij systematisch gekoppeld aan trials van reguliere geneesmiddelen voor dezelfde aandoeningen. Deze opzet maakte het mogelijk te onderzoeken of een eventueel waargenomen effect van homeopathie specifiek is voor de interventie, of dat het beter past bij het algemene patroon van vertekening dat in klinisch trialonderzoek vaker voorkomt bij kleinere en methodologisch zwakkere studies — ongeacht of het om homeopathische of reguliere behandelingen gaat. De studie werd uitgevoerd door onderzoekers verbonden aan onder meer de Universiteit van Bern (Zwitserland) en gepubliceerd in The Lancet, jaargang 366, nummer 9487, pagina’s 726-732¹.

De auteurs voerden een uitgebreide, systematische literatuurzoekactie uit naar gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials van homeopathische behandeling, ongeacht de onderzochte aandoening of het type homeopathische interventie. Voor elke geïncludeerde homeopathietrial werd vervolgens, op basis van vooraf vastgelegde matchingcriteria — waaronder de onderzochte aandoening, het type uitkomstmaat en de ordegrootte van de steekproef — een qua onderwerp zo goed mogelijk vergelijkbare trial van een regulier geneesmiddel geselecteerd uit dezelfde onderzoeksperiode. Deze matched-pair-benadering is methodologisch te beschouwen als een vorm van meta-epidemiologisch onderzoek: niet de vraag of een individuele interventie werkt staat centraal, maar de vraag of het patroon van gevonden effecten tussen twee onderzoeksvelden systematisch verschilt wanneer voor studiekwaliteit en -omvang wordt gecorrigeerd.

Uiteindelijk werden 110 placebogecontroleerde trials van homeopathie geïdentificeerd en gekoppeld aan 110 trials van reguliere geneesmiddelen, zodat in totaal 220 trials in de vergelijkende analyse werden betrokken. De geïncludeerde trials waren, zoals gebruikelijk in dit onderzoeksveld, doorgaans kleinschalig van opzet, met aanzienlijke variatie in onderzochte aandoeningen — uiteenlopend van luchtweginfecties en allergische klachten tot postoperatieve ileus en spierpijn — en in het type homeopathische interventie.

Voor elke geïncludeerde trial beoordeelden de auteurs de methodologische kwaliteit aan de hand van kernindicatoren voor risico op vertekening, waaronder de adequaatheid van de gegenereerde randomisatievolgorde, de concealment van de toewijzing (of onderzoekers vooraf konden weten aan welke groep een deelnemer zou worden toegewezen) en de mate van blindering van deelnemers en beoordelaars. Op basis hiervan werden trials geclassificeerd als methodologisch hoogwaardiger dan wel lager van kwaliteit. Deze systematische kwaliteitsbeoordeling identificeerde een relatief kleine subset van trials met een laag risico op vertekening op alle beoordeelde domeinen: 21 van de 110 homeopathietrials (19%) en 9 van de 110 trials van reguliere geneesmiddelen (8%) werden als hoogwaardiger beoordeeld.

De primaire analyse combineerde odds ratio’s van de geïncludeerde trials met behulp van gangbare meta-analytische technieken, waaronder funnelplotanalyse om asymmetrie — en daarmee mogelijke small-study effects of publicatiebias — te beoordelen. Naast de analyse van alle 220 trials werden gevoeligheidsanalyses uitgevoerd waarbij de synthese stapsgewijs werd beperkt tot de methodologisch hoogwaardigere trials, en vervolgens verder tot de grootste trials binnen deze hoogwaardigere subset. Deze laatste, meest restrictieve analyse — gebaseerd op acht homeopathietrials en zes trials van reguliere geneesmiddelen — vormde de hoofdanalyse waarop de kernconclusie van de auteurs werd gebaseerd. Precies deze stapsgewijze inperking van de steekproef vormt, zoals in paragraaf 6.2 wordt besproken, het belangrijkste aangrijpingspunt voor latere methodologische kritiek.

Wanneer alle 110 gematchte paren werden geanalyseerd, lieten zowel de homeopathietrials als de trials van reguliere geneesmiddelen een gepoold effect zien dat gunstiger uitviel dan placebo, en toonden beide groepen funnelplotasymmetrie die wijst op small-study effects: kleinere trials rapporteerden systematisch grotere effecten dan grotere trials, zowel binnen de homeopathie- als binnen de reguliere-geneesmiddelentrials. Dit patroon was echter sterker aanwezig bij de homeopathietrials, wat er volgens de auteurs op wijst dat een substantieel deel van het in kleinere homeopathietrials waargenomen effect samenhangt met vertekening eerder dan met specifieke werkzaamheid.

Wanneer de analyse werd beperkt tot de 21 respectievelijk 9 methodologisch hoogwaardigere trials, nam het effect in beide onderzoeksvelden af, maar bleef voor reguliere geneesmiddelen sterker aanwezig dan voor homeopathie. In de meest restrictieve hoofdanalyse — gebaseerd op de acht grootste trials binnen de hoogwaardigere homeopathiesubset en de zes grootste trials binnen de hoogwaardigere subset van reguliere geneesmiddelen — bedroeg de gepoolde odds ratio voor homeopathie 0,88 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,65-1,19), een interval dat de waarde 1 (geen effect boven placebo) ruimschoots omvat en dus geen statistisch overtuigend bewijs van een specifiek effect opleverde. Voor de vergelijkbare hoogwaardige trials van reguliere geneesmiddelen bedroeg de gepoolde odds ratio 0,58 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,39-0,85), wat wel wijst op een statistisch significant effect boven placebo.

Op basis van deze bevindingen concludeerden de auteurs dat er “zwak bewijs voor een specifiek effect van homeopathische middelen” was, tegenover “sterk bewijs voor specifieke effecten van reguliere interventies”, en dat de resultaten verenigbaar waren met de hypothese dat de klinische effecten van homeopathie in belangrijke mate aan placebo kunnen worden toegeschreven¹. Gelijktijdig met de publicatie verscheen in hetzelfde nummer van The Lancet een redactioneel commentaar onder de titel “The end of homoeopathy”, waarin de redactie stelde dat artsen hun patiënten eerlijk zouden moeten informeren over het ontbreken van overtuigend bewijs voor specifieke werkzaamheid van homeopathie, wat internationaal tot uitgebreide maatschappelijke discussie leidde².

De belangrijkste methodologische sterkte van deze studie is de vergelijkende, matched-pair-opzet, waarbij homeopathie niet geïsoleerd maar in directe context van de reguliere geneeskunde werd beoordeeld. Doordat trials van reguliere geneesmiddelen op vergelijkbare wijze werden gekoppeld en op dezelfde kwaliteitscriteria beoordeeld, kon het onderzoeksteam onderscheiden of het patroon van afnemende effecten bij toenemende studiekwaliteit specifiek was voor homeopathie, of eerder een algemeen kenmerk van klinisch trialonderzoek weerspiegelde. Dit gaf de conclusies aanzienlijk meer overtuigingskracht dan een klassieke, geïsoleerde meta-analyse van alleen homeopathietrials zou hebben gehad.

Daarnaast is de systematische en transparante toepassing van erkende kwaliteitsindicatoren voor risico op vertekening — randomisatie, concealment en blindering — en het expliciet onderzoeken van funnelplotasymmetrie een methodologisch waardevolle bijdrage, die aansluit bij bredere ontwikkelingen in de klinische epidemiologie rond het herkennen van small-study effects en publicatiebias. De omvang van het geïncludeerde materiaal — 110 gematchte paren, oftewel 220 trials — is voor onderzoek naar homeopathie ongekend groot en bood destijds een unieke gelegenheid om patronen zichtbaar te maken die in kleinere reviews aan het oog onttrokken zouden blijven.

De meest fundamentele en meest bediscussieerde beperking van deze studie betreft de stapsgewijze inperking van de hoofdanalyse tot uiteindelijk acht homeopathietrials en zes trials van reguliere geneesmiddelen. Deze selectie van “grote, hoogwaardige” trials binnen de reeds beperkte subset van 21 respectievelijk 9 hoogwaardige trials werd in de oorspronkelijke publicatie niet volledig transparant gerapporteerd: de precieze identiteit van de acht geselecteerde homeopathietrials werd niet direct in het artikel vermeld, wat destijds tot kritiek leidde over de reproduceerbaarheid en navolgbaarheid van de kernconclusie.

Deze kritiek werd verder uitgewerkt in een veelgeciteerde heranalyse van Lüdtke en Rutten (2008), gepubliceerd in het Journal of Clinical Epidemiology, waarin werd aangetoond dat de conclusies van Shang e.a. gevoelig waren voor de precieze keuze van de geanalyseerde trialsubset: bij opname van alle 21 hoogwaardige homeopathietrials in plaats van uitsluitend de acht grootste verschoof de uitkomst richting een statistisch significant gepoold effect voor homeopathie. Voorstanders van homeopathisch onderzoek zien dit als bewijs dat de conclusie van Shang e.a. minder robuust is dan destijds gepresenteerd; critici zien het juist als aanwijzing dat het totale bewijsmateriaal instabiel is, wat op zichzelf al twijfel oproept over een betrouwbaar specifiek effect.

Een tweede beperking betreft de heterogeniteit van de geïncludeerde trials: de 110 homeopathietrials betroffen zeer uiteenlopende aandoeningen, homeopathische benaderingen (geïndividualiseerd en niet-geïndividualiseerd) en uitkomstmaten, wat de interpretatie van een enkel gepoold effect bemoeilijkt. Ten derde is de matching tussen homeopathie- en regulieretrials per definitie een benadering: volledige gelijkheid van aandoening, ernst en onderzoekscontext tussen gekoppelde trialparen is in de praktijk niet volledig te realiseren. Ten slotte betreft het gebruikte materiaal onderzoek gepubliceerd tot begin jaren 2000, zodat latere trials niet zijn meegenomen.

Ondanks de gerechtvaardigde methodologische kritiek op de precieze trialselectie in de hoofdanalyse, sluit de kernconclusie van Shang e.a. nauw aan bij andere invloedrijke evaluaties van het homeopathie-onderzoek binnen dit corpus. De systematische review met meta-analyse van Mathie en collega’s naar niet-geïndividualiseerde homeopathie vond weliswaar kleine, statistisch significante gepoolde effecten boven placebo, maar zag deze effecten sterk afzwakken en aan robuustheid inboeten wanneer de analyse werd beperkt tot de methodologisch sterkste studies — een patroon dat opvallend overeenkomt met de bevindingen van Shang e.a.³. Ook het narratieve evidentie-overzicht van Ernst, dat zich specifiek richtte op wat het “beste” beschikbare bewijs (de methodologisch meest robuuste studies) over homeopathie leert, concludeert dat dit bewijs geen overtuigende onderbouwing biedt voor een specifiek effect van homeopathische middelen boven placebo, en verwijst daarbij expliciet naar de bevindingen van Shang e.a. als onderbouwing⁴.

Deze convergentie van drie onafhankelijke, methodologisch verschillende evaluaties — een vergelijkende matched-pair-analyse, een klassieke systematische review met meta-analyse, en een narratief expertoverzicht — die alle uitkomen op een vergelijkbare kritische conclusie, versterkt het gewicht van de bevindingen, ook al blijft elke afzonderlijke studie onderhevig aan specifieke methodologische kanttekeningen. Tegelijkertijd blijft het homeopathie-onderzoeksveld gekenmerkt door een gepolariseerd debat: voorstanders wijzen op heranalyses als die van Lüdtke en Rutten, terwijl critici benadrukken dat positieve bevindingen doorgaans juist voortkomen uit de kleinere, methodologisch zwakkere trials die bij striktere kwaliteitsfiltering hun effect verliezen. Voor de discipline Homeopathie binnen dit corpus vormt de publicatie van Shang e.a. hiermee een kernreferentie die, samen met de meta-analyse van Mathie en het overzicht van Ernst, een kritisch beeld van de evidentiebasis schetst.

Voor zorgverleners binnen de complementaire zorg die homeopathie toepassen of overwegen, bieden de bevindingen van Shang e.a. aanleiding tot terughoudendheid bij het claimen van een specifiek farmacologisch werkingsmechanisme van homeopathische middelen boven de bekende, niet-specifieke effecten van zorgcontact, aandacht, verwachting en natuurlijk beloop. Dit betekent niet noodzakelijkerwijs dat homeopathische consulten voor patiënten zonder waarde zijn: de uitgebreide, op de individuele patiënt gerichte anamnese en de persoonlijke aandacht die kenmerkend zijn voor de homeopathische praktijk, kunnen bijdragen aan een positieve behandelrelatie en aan placebogerelateerde en contextuele effecten die klinisch relevant kunnen zijn, ook wanneer het homeopathische middel zelf geen aantoonbaar specifiek effect heeft.

Voor de klinische praktijk is echter van belang dat homeopathische behandeling niet wordt ingezet als vervanging voor bewezen effectieve reguliere behandeling bij ernstige of potentieel levensbedreigende aandoeningen, en dat patiënten die voor homeopathische behandeling kiezen, transparant worden geïnformeerd over de stand van de wetenschappelijke evidentie, inclusief de conclusies van de hier besproken studie en de bredere evidentiebasis waarbinnen zij moet worden geplaatst. Voor beleidsmakers en verzekeraars vormt deze en vergelijkbare evidentie een belangrijke overweging bij besluiten over vergoeding van homeopathische behandeling binnen collectief gefinancierde zorgstelsels.

De vergelijkende, matched-pair-studie van Shang en collega’s (2005) vormt een methodologisch vernieuwende en tot op heden invloedrijke bijdrage aan het wetenschappelijke debat over de werkzaamheid van homeopathie. Door 110 placebogecontroleerde homeopathietrials systematisch te koppelen aan qua onderwerp en omvang vergelijkbare trials van reguliere geneesmiddelen, en de analyse vervolgens stapsgewijs te beperken tot de methodologisch hoogwaardigste en grootste studies, concludeerden de auteurs dat er voor homeopathie geen overtuigend bewijs van een specifiek effect boven placebo overbleef, terwijl voor reguliere geneesmiddelen in vergelijkbare hoogwaardige trials wel een effect boven placebo aantoonbaar bleef.

Deze conclusie wordt ondersteund door en sluit aan bij andere kernpublicaties binnen dit corpus, waaronder de meta-analyse van Mathie e.a. en het evidentie-overzicht van Ernst, wat het gewicht van de bevindingen versterkt. Tegelijkertijd is gerechtvaardigde methodologische kritiek geuit op de beperkte transparantie van de precieze trialselectie in de hoofdanalyse en op de gevoeligheid van de conclusie voor deze selectie, zoals aangetoond in de heranalyse van Lüdtke en Rutten. Per saldo blijft de publicatie van Shang e.a. een kernreferentie voor de kritische duiding van homeopathisch bewijs binnen de complementaire zorg: zij onderstreept dat kleinschalig en methodologisch zwak onderzoek een vertekend, te gunstig beeld van effectiviteit kan opleveren, en dat het meest robuuste beschikbare bewijs vooralsnog geen overtuigende onderbouwing biedt voor een specifiek klinisch effect van homeopathische middelen boven placebo.

1. Shang A, Huwiler-Müntener K, Nartey L, Jüni P, Dörig S, Sterne JAC, Pewsner D, Egger M. Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homoeopathy and allopathy. Lancet. 2005;366(9487):726-732. doi:10.1016/S0140-6736(05)67177-2. PMID: 16125589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16125589/
2. The end of homoeopathy [editorial]. Lancet. 2005;366(9487):690. PMID: 16125567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16125567/
3. Mathie RT, e.a. Randomised, double-blind, placebo-controlled trials of non-individualised homeopathic treatment: systematic review and meta-analysis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5366148/
4. Ernst E. Homeopathy: what does the “best” evidence tell us? https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20402610/