Kruidengeneesmiddelen bij COVID-19: een overview van systematische reviews en meta-analyses

Een kritische bespreking van de paraplu-review van Ang, Song, Zhang, Lee en Lee (2022)

Binnen het domein Oosters, en specifiek binnen de discipline Chinese Kruidengeneeswijze, bespreekt dit artikel een overview van systematische reviews en meta-analyses naar de inzet van kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, gepubliceerd door Ang, Song, Zhang, Lee en Lee (2022) in Phytomedicine¹. Een overview van reviews — ook wel paraplu-review genoemd — verzamelt en beoordeelt geen primaire studies, maar bestaande systematische reviews (SR’s) over eenzelfde onderwerp, en brengt in kaart hoe consistent hun conclusies zijn en hoe het met de methodologische kwaliteit van die reviews is gesteld. De hier besproken overview doorzocht vier databases tot en met 20 oktober 2021 en includeerde 21 systematische reviews, gepubliceerd tussen mei 2020 en september 2021, met als eerste auteur voornamelijk onderzoeksgroepen uit China (19 van de 21), aangevuld met groepen uit Zuid-Korea en de Verenigde Staten. Samen bestreken deze 21 SR’s 258 vermeldingen van primaire studies, die na verwijdering van overlap terugvielen op 84 unieke primaire studies (49 RCT’s, 22 case-controlstudies, vier cohortstudies, zeven pre-post-studies en twee case series) met in totaal meer dan 36.000 deelnemers.

De onderzochte interventies omvatten zowel individueel samengestelde kruidenformules — met de Qingfei Touxie Fuzheng-formule, de Maxing Xuanfei Jiedu-decoctie en de Qingfei Paidu-decoctie als meest bestudeerde — als gestandaardiseerde, in China geregistreerde kruidenpreparaten, waarvan Lianhua Qingwen-capsules (onderzocht in 20 van de 21 SR’s) en Jinhua Qinggan-granulaat (15 van de 21 SR’s) veruit het vaakst voorkwamen. Van de 21 geïncludeerde SR’s concludeerden negen dat kruidengeneesmiddelen een gunstig effect hadden op uitkomsten als klinisch herstel, symptoomduur en verbetering op longbeeldvorming, concludeerden twaalf dat het bewijs onvoldoende was om een eenduidig oordeel te vellen, en concludeerde geen enkele SR dat kruidengeneesmiddelen geen voordeel boden. Beoordeling met het AMSTAR 2-instrument liet echter zien dat 16 van de 21 SR’s ernstige methodologische tekortkomingen vertoonden en de overige vijf matige tekortkomingen; slechts een minderheid paste de GRADE-methode toe om de zekerheid van bewijs te beoordelen, en waar dit wel gebeurde, werd steevast een lage zekerheid van bewijs gerapporteerd. De auteurs concluderen dat er weliswaar aanwijzingen zijn voor mogelijke voordelen van kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, maar dat de kwaliteit van het onderliggende bewijs op dit moment onvoldoende is om hierover stellige uitspraken te doen, en pleiten voor strikte naleving van methodologische standaarden — zoals de CONSORT-richtlijn — bij toekomstig onderzoek, ook onder de tijdsdruk van een pandemie. Dit artikel bespreekt de methodologische opzet en bevindingen van deze overview in detail en plaatst ze binnen de bredere evidentiebasis van de Chinese kruidengeneeswijze.

De uitbraak van COVID-19 eind 2019 en de daaropvolgende wereldwijde pandemie leidden tot een ongekende versnelling van klinisch en wetenschappelijk onderzoek, gericht op het vinden van effectieve behandelingen tegen een op dat moment nieuwe en potentieel ernstige virale infectie. In China, waar de pandemie begon en waar de Traditionele Chinese Geneeskunde (TCG) al eeuwenlang een geïntegreerde plaats heeft binnen het reguliere zorgstelsel, werden kruidengeneesmiddelen op grote schaal ingezet als aanvullende behandeling naast reguliere ondersteunende zorg. Nationale en provinciale gezondheidsautoriteiten namen kruidenformules op in officiële behandelprotocollen, en gestandaardiseerde, in fabrieksmatige vorm geproduceerde preparaten — zogeheten Chinese patentgeneesmiddelen — werden breed voorgeschreven in ziekenhuizen en quarantainefaciliteiten.

Deze snelle en grootschalige klinische toepassing ging gepaard met een golf van wetenschappelijke publicaties. Binnen enkele maanden na het begin van de pandemie verschenen tientallen gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies naar de effecten van kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, en al snel volgden hierop talrijke systematische reviews en meta-analyses die deze primaire studies probeerden te synthetiseren. Deze wildgroei aan overlappende reviews — met naar schatting gemiddeld ongeveer één nieuwe systematische review per maand over dit onderwerp — riep de vraag op of, en in hoeverre, deze reviews onderling consistente conclusies trokken en of hun methodologische kwaliteit voldoende was om als betrouwbare basis voor klinisch beleid te dienen.

De hier besproken publicatie van Ang, Song, Zhang, Lee en Lee, verschenen in 2022 in het tijdschrift Phytomedicine, beantwoordt precies deze vraag door middel van een overview van systematische reviews en meta-analyses¹. De auteurs zijn verbonden aan het Korea Institute of Oriental Medicine, de University of Science and Technology in Zuid-Korea en het Evidence-based Medicine Centre van de Tianjin University of Traditional Chinese Medicine in China — instituten met ruime ervaring in evidence-based onderzoek naar Oosterse geneeswijzen. Dit artikel bespreekt eerst wat een overview van systematische reviews methodologisch inhoudt, gaat vervolgens in detail in op de zoekstrategie, inclusiecriteria en kwaliteitsbeoordeling van de besproken publicatie, bespreekt de bevindingen over de onderzochte kruidenformules en uitkomstmaten, en plaatst deze tot slot kritisch binnen de bredere evidentiebasis van de Chinese kruidengeneeswijze.

Een overview van systematische reviews — in de methodologische literatuur ook wel umbrella review of paraplu-review genoemd — is een vorm van evidencesynthese die een niveau hoger ligt dan een gewone systematische review. Waar een systematische review primaire studies (zoals gerandomiseerde gecontroleerde trials) verzamelt en zo nodig samenvat in een meta-analyse, verzamelt een overview van reviews juist bestaande systematische reviews over eenzelfde of een sterk verwant onderwerp. Het doel is tweeledig: het in kaart brengen van de consistentie tussen de conclusies van de afzonderlijke reviews, en het systematisch beoordelen van hun methodologische kwaliteit, doorgaans met een gevalideerd instrument zoals AMSTAR 2.

Dit type synthese is bijzonder waardevol in snel groeiende onderzoeksvelden waarin binnen korte tijd veel, vaak overlappende systematische reviews verschijnen — precies de situatie rond kruidengeneesmiddelen en COVID-19. Wanneer dezelfde primaire studies door meerdere onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar worden opgenomen in verschillende reviews, ontstaat het risico dat de indruk wordt gewekt dat er meer onafhankelijk bewijs bestaat dan in werkelijkheid het geval is — een fenomeen dat wel evidence overkoepeling of dubbeltelling van bewijs wordt genoemd. Een overview van reviews maakt deze overlap expliciet zichtbaar en corrigeert zo voor een vertekend beeld van de omvang van het beschikbare bewijs.

Dit studietype kent echter een inherente beperking: de kwaliteit van een overview kan nooit beter zijn dan die van de onderliggende reviews en, uiteindelijk, van de primaire studies waarop die reviews zijn gebaseerd. Wanneer de onderliggende evidentiebasis zwak is, kan ook de meest zorgvuldig uitgevoerde overview dit gebrek niet herstellen — een punt dat, zoals in paragraaf 5 wordt besproken, ook voor de hier besproken publicatie relevant is.

De auteurs doorzochten vanaf inceptie tot en met 20 oktober 2021 vier elektronische databases: PubMed, Embase, de Allied and Complementary Medicine Database (AMED) en het Cochrane Central Register of Controlled Trials, met zoektermen als “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “herbal medicine” en “traditional medicine”. Deze combinatie van algemene biomedische databases met een database die specifiek gericht is op complementaire geneeswijzen (AMED) is een verstandige keuze, omdat reviews naar kruidengeneesmiddelen niet altijd in de grote algemene databases worden geïndexeerd.

Geïncludeerd werden zowel Cochrane- als niet-Cochrane systematische reviews die gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde primaire studies analyseerden bij patiënten met COVID-19, van elke leeftijd, sekse of etniciteit. De onderzochte interventie betrof kruidengeneesmiddelen, als monotherapie of in combinatie met standaardbehandeling, vergeleken met placebo, geen behandeling of standaardbehandeling alleen. Als uitkomstmaten golden onder meer klinische effectiviteit, verandering in klinische symptomen en veiligheid. Deze brede inclusie van gerandomiseerd én niet-gerandomiseerd bewijs weerspiegelt de realiteit van het vroege pandemische onderzoeksveld, waarin veel beschikbaar bewijs uit observationele en pre-post-studies bestond.

De methodologische kwaliteit van elke geïncludeerde review werd beoordeeld met het AMSTAR 2-instrument⁴, dat bestaat uit zestien domeinspecifieke items, elk beoordeeld als “ja”, “nee” of “gedeeltelijk ja”, waarvan zeven als kritisch aangemerkt (zoals een vooraf geregistreerd protocol, een volledige zoekstrategie en een adequate risk-of-biasbeoordeling). Op basis hiervan wordt elke review geclassificeerd naar een algeheel vertrouwensniveau, van hoog tot kritisch laag. Daarnaast werd nagegaan of de reviews de GRADE-methode hadden toegepast om de zekerheid van het bewijs per uitkomstmaat te beoordelen.

In totaal werden 21 systematische reviews geïncludeerd, gepubliceerd tussen mei 2020 en september 2021, met als eerste auteur voornamelijk onderzoeksgroepen uit China (19 van de 21), en telkens één review met een Zuid-Koreaanse respectievelijk Amerikaanse eerste auteur. Deze reviews bevatten samen 258 vermeldingen van primaire studies; na correctie voor overlap bleken dit 84 unieke primaire studies te zijn, bestaande uit 49 RCT’s, 22 case-controlstudies, vier cohortstudies, zeven pre-post-studies en twee case series, met in totaal meer dan 36.000 deelnemers. Dertien reviews includeerden uitsluitend RCT’s; de overige acht namen ook niet-gerandomiseerd bewijs mee.

Wat betreft de onderzochte interventies bleek een aanzienlijke diversiteit aan kruidenformules te zijn bestudeerd. Onder de individueel samengestelde formules waren de Qingfei Touxie Fuzheng-formule (tien reviews), de Maxing Xuanfei Jiedu-decoctie (zes) en de Qingfei Paidu-decoctie (zes) het meest voorkomend. Onder de gestandaardiseerde, in China geregistreerde patentgeneesmiddelen waren Lianhua Qingwen-capsules verreweg het vaakst onderzocht, in maar liefst 20 van de 21 reviews, gevolgd door Jinhua Qinggan-granulaat (15), en Shufeng Jiedu-capsules, Toujie Qingwen-granulaat en Lianhua Qingke-granulaat (elk tien). Deze prominente positie weerspiegelt de brede toepassing van deze middelen in de Chinese klinische praktijk tijdens de pandemie, als onderdeel van nationale behandelprotocollen.

De onderzochte uitkomstmaten betroffen voornamelijk het algehele klinische effectiviteitspercentage, symptoomverbetering (verdwijning en duur), laboratoriumindicatoren, bevindingen op CT-thorax en bijwerkingen. Van de 21 reviews rapporteerden negen een positieve conclusie, concludeerden twaalf dat het bewijs onvoldoende was voor een eenduidig oordeel, en concludeerde geen enkele review dat kruidengeneesmiddelen geen voordeel opleverden.

De kwaliteitsbeoordeling met AMSTAR 2 liet een minder gunstig beeld zien: 16 van de 21 reviews werden beoordeeld als hebbend ernstige methodologische tekortkomingen en de overige vijf als hebbend matige tekortkomingen; geen enkele behaalde een hoge kwaliteitsbeoordeling. Van de 17 reviews die het effectiviteitspercentage rapporteerden, paste slechts zes de GRADE-methode toe, telkens met als uitkomst een lage zekerheid van bewijs; voor klinische symptomen deden slechts zeven van de 21 reviews dat.

Op veiligheidsgebied rapporteerden 16 van de 21 reviews gegevens over bijwerkingen. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld; genoemd werden vooral misselijkheid, braken, diarree, verminderde eetlust, duizeligheid, hoofdpijn, afwijkende lever- en nierfunctiewaarden en huiduitslag. De auteurs concluderen dat er weliswaar aanwijzingen zijn voor mogelijke voordelen van kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, maar dat de kwaliteit van het onderliggende bewijs onvoldoende is voor solide uitspraken over de daadwerkelijke effectiviteit¹.

De belangrijkste kanttekening bij deze overview is niet zozeer een tekortkoming van de overview zelf, maar een weerspiegeling van de kwaliteit van het onderliggende onderzoeksveld: de auteurs constateren expliciet dat de meerderheid van de primaire studies methodologisch zwak was opgezet, wat de betrouwbaarheid van de conclusies sterk beperkt. Dit is een herkenbaar patroon bij onderzoek dat onder acute tijdsdruk tot stand komt: tijdens de vroege pandemiefase werden klinische studies in ongekend tempo opgezet, vaak met kleinere steekproeven, minder strikte randomisatie- en blinderingsprocedures, en een verhoogd risico op selectieve rapportage van gunstige uitkomsten. De auteurs merken zelf op dat de overwegend positieve toon van de reviews mede kan worden verklaard doordat in de primaire studies vooral positieve resultaten werden gerapporteerd — een klassiek signaal van publicatiebias.

Een tweede aandachtspunt is de aanzienlijke overlap tussen de geïncludeerde reviews: van de 258 vermeldingen van primaire studies bleven er, na correctie voor dubbeltellingen, slechts 84 unieke studies over. Een groot deel van de 21 reviews vatte dus (deels) dezelfde primaire studies samen, met verschillende zoekstrategieën of analysemethoden. Dit fenomeen van evidence overkoepeling kan bij oppervlakkige raadpleging van de literatuur de indruk wekken dat er meer onafhankelijk bewijs beschikbaar is dan in werkelijkheid het geval is — precies het risico waartegen een overview van reviews, zoals in paragraaf 2 toegelicht, als correctiemechanisme dient.

Ten derde is de AMSTAR 2-beoordeling zelf veelzeggend: dat 16 van de 21 reviews ernstige tekortkomingen vertoonden en geen enkele als hoogwaardig werd beoordeeld, wijst op structurele problemen in de totstandkoming van deze reviews, mogelijk eveneens onder tijdsdruk. Veelvoorkomende tekortkomingen betreffen het ontbreken van een vooraf geregistreerd protocol, onvolledige rapportage van uitgesloten studies, en een onvoldoende grondige risk-of-biasbeoordeling. Dat slechts een minderheid van de reviews GRADE toepaste — en waar dit wel gebeurde, steevast een lage zekerheid rapporteerde — onderstreept dit beeld.

Tot slot wijzen de auteurs zelf op de beperking dat hun zoekstrategie zich beperkte tot Engelstalige databases, waardoor mogelijk relevante, uitsluitend in het Chinees gepubliceerde reviews of studies buiten beschouwing bleven — een ironische maar relevante beperking, gegeven dat het merendeel van het onderliggende onderzoek in China plaatsvond. Dit, samen met het feit dat de kwaliteitsbeoordeling volledig steunt op de informatie zoals gerapporteerd in de geïncludeerde reviews zelf, betekent dat de conclusies met de nodige voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd.

Voor behandelaars binnen de Chinese kruidengeneeswijze bieden de bevindingen een genuanceerd beeld. Geen van de 21 reviews concludeerde dat kruidengeneesmiddelen bij COVID-19 schadelijk waren of geen enkel voordeel boden, en de reviews die veiligheidsgegevens verzamelden rapporteerden geen ernstige bijwerkingen, met vooral milde gastro-intestinale klachten, hoofdpijn, duizeligheid en incidentele afwijkingen in lever- of nierfunctiewaarden. Anderzijds is de zekerheid van bewijs voor daadwerkelijke effectiviteit over de gehele linie laag, wat betekent dat definitieve uitspraken over de werkzaamheid van specifieke formules zoals Lianhua Qingwen of Jinhua Qinggan niet gerechtvaardigd zijn.

Een praktisch aandachtspunt betreft de standaardisatie van kruidenpreparaten. Anders dan individueel samengestelde decocties zijn de meest onderzochte middelen — waaronder Lianhua Qingwen en Jinhua Qinggan — gestandaardiseerde, industrieel geproduceerde Chinese patentgeneesmiddelen met een vaste samenstelling, wat de reproduceerbaarheid van onderzoek vergemakkelijkt. Niettemin blijft aandacht voor mogelijke interacties geboden: kruidenpreparaten met meerdere actieve bestanddelen kunnen interageren met reguliere medicatie, en de gerapporteerde afwijkingen in lever- en nierfunctiewaarden onderstrepen het belang van monitoring bij gecombineerd gebruik.

Voor zorgverleners en patiënten betekent dit dat kruidengeneesmiddelen mogelijk kunnen worden overwogen als aanvullende ondersteunende behandeling naast reguliere zorg bij COVID-19, mits toegepast onder deskundige begeleiding, met aandacht voor kwaliteitsborging van het preparaat, en met transparante communicatie over het voorlopige karakter van de evidentiebasis. Kruidengeneeskundige behandeling dient nadrukkelijk niet in de plaats te komen van bewezen effectieve reguliere behandeling bij ernstige ziekte.

De overview van Ang en collega’s (2022) brengt op systematische wijze de bevindingen samen van 21 systematische reviews en meta-analyses naar kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, gepubliceerd in de eerste anderhalf jaar van de pandemie¹. De bevindingen laten zien dat, hoewel geen van de geïncludeerde reviews wees op schadelijkheid of afwezigheid van enig effect, en negen van de 21 reviews positieve conclusies trokken over de effectiviteit van kruidengeneesmiddelen, de methodologische kwaliteit van zowel de onderliggende primaire studies als de reviews zelf over de gehele linie onvoldoende was om deze positieve signalen met voldoende zekerheid te onderbouwen. Zestien van de 21 reviews vertoonden volgens AMSTAR 2 ernstige methodologische tekortkomingen, en waar de zekerheid van bewijs volgens GRADE werd beoordeeld, was deze steevast laag.

Deze bevindingen sluiten aan bij een breder patroon dat binnen het onderzoek naar Chinese kruidengeneesmiddelen vaker wordt gesignaleerd, namelijk dat de kwaliteit en consistentie van het beschikbare bewijs sterk uiteenloopt per bestudeerd middel en toepassingsgebied, en dat onder tijdsdruk uitgevoerd onderzoek — zoals tijdens een acute pandemie — bijzonder kwetsbaar is voor methodologische tekortkomingen en publicatiebias. Dit onderstreept het belang van voorzichtige, per-indicatie beoordeling van het beschikbare bewijs binnen de Chinese kruidengeneeswijze, in plaats van generaliserende conclusies over de discipline als geheel.

De auteurs bepleiten voor toekomstig onderzoek nadrukkelijk vasthouden aan gevestigde methodologische standaarden, ook onder de druk van een gezondheidscrisis, onder meer door naleving van rapportagerichtlijnen zoals CONSORT bij het opzetten en rapporteren van klinische trials, en door het ontwikkelen van zogeheten living systematic reviews — systematische reviews die doorlopend worden bijgewerkt naarmate nieuw bewijs beschikbaar komt, een aanpak die inmiddels ook daadwerkelijk is toegepast in vervolgonderzoek naar kruidengeneesmiddelen bij COVID-19⁵. Voor de discipline Chinese Kruidengeneeswijze als geheel markeert deze overview daarmee zowel de reikwijdte van het onderzoek dat tijdens de pandemie naar specifieke kruidenformules zoals Lianhua Qingwen en Jinhua Qinggan werd verricht, als de noodzaak om de bevindingen daarvan, in afwachting van methodologisch sterker vervolgonderzoek, met de nodige behoedzaamheid te interpreteren.

1. Ang L, Song E, Zhang J, Lee HW, Lee MS. Herbal medicine for COVID-19: An overview of systematic reviews and meta-analysis. Phytomedicine. 2022;102:154136. doi:10.1016/j.phymed.2022.154136. PMID: 35550224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35550224/
2. Volledige tekst (open access) op PubMed Central: Ang L, Song E, Zhang J, Lee HW, Lee MS. Herbal medicine for COVID-19: An overview of systematic reviews and meta-analysis. PMCID: PMC9045877. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9045877/
3. Uitgeversversie via DOI: Phytomedicine, volume 102, artikel 154136 (2022). https://doi.org/10.1016/j.phymed.2022.154136
4. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358:j4008. PMID: 28935701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935701/
5. Voorbeeld van een living systematic review als aanbevolen vervolgaanpak: Herbal Medicine Intervention for the Treatment of COVID-19: A Living Systematic Review and Cumulative Meta-Analysis. PMID: 35795550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35795550/
6. Voor bredere methodologische kritiek op reviews van kruidengeneesmiddelen bij COVID-19, zie: Lim XY, Sa’at MNF, Mohd Rahim NS, Tan TYC. Herbal Medicine and COVID-19: Characteristics and Methodological Quality of Published Reviews. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine. 2023. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1934578X231192160