Obesitas als risicofactor voor ernstige COVID-19 en complicaties: een review
Al voor de coronapandemie was bekend dat obesitas wereldwijd sterk in opmars is en samenhangt met tal van chronische aandoeningen. Tijdens de COVID-19-pandemie bleek overgewicht een van de belangrijkste risicofactoren te zijn voor een ernstig ziekteverloop. Het R&D-team van Natura Foundation, onder leiding van Fien Demeulemeester, bracht de wetenschappelijke literatuur hierover samen in een review, gepubliceerd in het tijdschrift MDPI Cells. Hieronder een overzicht van de belangrijkste inzichten en de onderliggende mechanismen die obesitas verbinden met een verhoogd risico op complicaties en overlijden bij COVID-19.
Vetweefsel als actief, ontstekingsbevorderend orgaan
Vetweefsel werd lange tijd gezien als een passieve energieopslagplaats, maar functioneert in werkelijkheid als een van de belangrijkste hormoonproducerende organen van het lichaam. Vetcellen scheiden zogeheten adipokines af, hormoonachtige stoffen die het metabolisme en de ontstekingsreacties beïnvloeden. Bij obesitas worden vetcellen zo groot dat ze elkaars zuurstof- en voedingstoevoer belemmeren, waardoor het vetweefsel in een chronisch ontstoken toestand terechtkomt. De ontstekingsstoffen die daarbij vrijkomen, zoals TNF-α, interleukine-6 (IL-6) en leptine, verspreiden zich via de bloedbaan door het hele lichaam en spelen een sleutelrol in het verloop van COVID-19.
Sterk bewijs voor het verband tussen BMI, visceraal vet en ziekte-ernst
Van elf onderzoeken naar de relatie tussen BMI en overlijden door COVID-19 vonden er tien een duidelijk verhoogd risico bij mensen met overgewicht (BMI 25-30), obesitas (BMI ≥30) of ernstige obesitas (BMI ≥35). De ene studie die geen verschil in sterfte vond, zag bij een hogere BMI wel ernstigere symptomen. Omdat BMI geen onderscheid maakt tussen vet- en spiermassa of het type vetweefsel, keken andere studies specifiek naar visceraal vet (buikvet), gemeten via hoge-resolutie CT-scans. Een opname op de intensive care bleek samen te hangen met circa 30% meer visceraal en 30% minder subcutaan vet; visceraal vet was zelfs de beste voorspeller van IC-opname. Obesitas, en dan met name overtollig visceraal vet, is dus een consistente risicofactor voor een ernstig beloop van COVID-19.
Extra “ingangspoorten” voor het coronavirus
SARS-CoV-2 gebruikt receptoren op onze cellen die eigenlijk voor andere lichaamseigen processen bedoeld zijn. Het bekendste voorbeeld is het ACE2-enzym, dat onder meer voorkomt op vetweefsel en longen; een vetrijk voedingspatroon en chronische ontsteking, beide kenmerkend voor obesitas, kunnen het aantal ACE2-receptoren doen toenemen. Ook het glucose-gereguleerde eiwit 78 (GRP78), normaal actief bij de kwaliteitscontrole van eiwitten in de cel, kan als toegangspoort dienen: bij obesitas neemt de productie van verkeerd gevouwen eiwitten toe, waardoor meer GRP78 naar het celoppervlak verschuift. Daarnaast kunnen heparansulfaatproteoglycanen zoals syndecan-4 – betrokken bij vetmetabolisme en verhoogd aanwezig bij chronische ontsteking – en neuropiline-1, een coreceptor voor groeifactoren, door het virus benut worden. Chronische ontsteking en de voortdurende uitbreiding van vetweefsel bij obesitas verhogen het aantal van al deze receptoren, wat het virus meer aangrijpingspunten geeft.
Verstoorde immuunrespons door insulineresistentie en leptine
Vetcellen en macrofagen in het vetweefsel van mensen met obesitas produceren verhoogde hoeveelheden TNF-α en IL-6, wat de insulinegevoeligheid in meerdere organen vermindert – een fenomeen dat systemische insulineresistentie wordt genoemd. Deze aanhoudend verhoogde ontstekingsstoffen worden gelinkt aan een ongunstiger verloop van COVID-19 en tasten zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem aan. Daarnaast produceert wit vetweefsel bij obesitas structureel meer leptine (hyperleptinemie), een eiwit dat naast zijn rol in de energiehuishouding en het metabolisme ook het immuunsysteem activeert en de aanmaak van ontstekingsbevorderende cytokines stimuleert. Chronisch verhoogde leptinespiegels kunnen zo bijdragen aan een overdreven immuunreactie, ofwel hyperinflammatie.
Ferritine en het risico op een cytokinestorm
Ferritine, een ijzerhoudend eiwit, stijgt bij ontsteking en dient als bruikbare marker en zelfs voorspeller van de ernst van COVID-19. Meerdere studies laten een verband zien tussen obesitas en verhoogde ferritinewaarden, vermoedelijk via de chronische ontsteking die kenmerkend is voor obesitas. Wanneer een SARS-CoV-2-infectie en obesitas samenkomen en beide de ferritineafgifte stimuleren, ontstaat een verhoogd risico op een cytokinestorm: een overmatige, oncontroleerbare afgifte van ontstekingsbevorderende cytokines die veel schade kan aanrichten en de kans op overlijden vergroot.
Verhoogd risico op bloedstollingsproblemen
Ongeveer een derde van de COVID-19-patiënten op de intensive care ontwikkelt zogeheten COVID-geassocieerde coagulopathie (CAC), een verstoring in de balans tussen trombusvorming en -afbraak die tot bloedstolsels leidt. Bij mensen met obesitas spelen daarbij meerdere factoren een rol. Leptine stimuleert de vorming van trombi en remt tegelijk hun afbraak. Viscerale vetcellen produceren daarnaast in verhoogde mate plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1), de belangrijkste remmer van trombusafbraak, wat trombose verder in de hand werkt. Ook endotheeldisfunctie – schade aan de cellen die de binnenkant van bloedvaten bekleden – speelt mee: obesitas veroorzaakt via oxidatieve stress, een verhoogde bloedsuikerspiegel en ontstekingsstoffen schade aan deze cellen, terwijl SARS-CoV-2 endotheelcellen ook rechtstreeks kan infecteren en zo de disfunctie verergeren. Tot slot gaat obesitas vaak gepaard met een tekort aan vitamine K, een vetoplosbare vitamine die nodig is voor bepaalde stollingsfactoren; mogelijk hoopt vitamine K zich op in vetweefsel, waardoor het minder beschikbaar is voor andere organen. Een lage vitamine K-status wordt geassocieerd met een ongunstiger verloop van COVID-19.
Conclusie: leefstijl als sleutel tot preventie
Zwaarlijvigheid verhoogt via meerdere, deels onafhankelijke mechanismen zowel het risico op besmetting als op ernstige complicaties bij COVID-19. Volgens de onderzoekers van Natura Foundation is de belangrijkste les uit de pandemie dat een gezonde leefstijl essentieel is om het verloop van infecties zoals COVID-19 positief te beïnvloeden: onbewerkt voedsel, geen overmatige calorie-inname, voldoende intensieve lichaamsbeweging, voldoende slaap en het vermijden van chronische psycho-emotionele stress. Voor de klinische praktijk betekent dit dat het, zeker bij patiënten met overtollig visceraal vet, zinvol is om in te zetten op een lagere leptineproductie en betere leptinegevoeligheid, een optimale insulinegevoeligheid en bloedsuikerregulatie, een afname van visceraal vet en een gezonder functionerend vaatstelsel. Een geïntegreerde, multidisciplinaire aanpak waarin leefstijl en voeding een centrale rol spelen, is daarbij onmisbaar.
