Vitamine A5: een nieuw tijdperk voor vitamineonderzoek?
Door Jan Blaauw
Waarom zou vitamine A5 belangrijk zijn?
Vitamine A5 is een nieuw voorgesteld subtype van vitamine A, dat rond 2018-2021 is geïdentificeerd als de eerste nieuwe vitamine in meer dan 80 jaar. Het gaat om een groep retinoïden (vitamine A-analogen) die fungeren als voedingsprecursors (voorloperstoffen) van 9-cis-13,14-dihydroretinoïnezuur (9CDHRA). Deze 9CDHRA is een retinoïnezuur-derivaat dat in het lichaam dienstdoet als actieve ligand voor de retinoid X-receptor (RXR), een nucleaire receptor betrokken bij genregulatie. In 2015 werd 9CDHRA voor het eerst als endogene (lichaamseigen) RXR-agonist ontdekt in muizen. In vervolgonderzoek werd aangetoond dat 9CDHRA ook bij mensen voorkomt en via de voeding kan worden gevormd uit specifieke precursoren.
Structuur en precursors
Chemisch gezien is 9CDHRA een variant van 9-cis-retinoïnezuur waarbij de dubbele binding tussen koolstof 13-14 verzadigd is (“13,14-dihydro”). Het wordt in het lichaam gevormd uit twee belangrijkste voedingsstoffen: 9-cis-β-caroteen (9CBC) en 9-cis-13,14-dihydroretinol. 9-cis-β-caroteen, voornamelijk aanwezig in planten (bijv. bepaalde groenten), functioneert als provitamine A5, 9-cis-13,14-dihydroretinol, aanwezig in dierlijke producten (bijv. lever), wordt beschouwd als de vitamine A5-alcohol. Beide verbindingen kunnen in het lichaam worden omgezet in de actieve vorm 9CDHRA. Samengevat omvat “vitamine A5” alle vitamine A-derivaten die direct dienen als voedingsprecursor voor 9CDHRA en daarmee de RXR-signaalroute activeren.
Naamgeving
De aanduiding vitamine A5 komt voort uit de bestaande nomenclatuur van vitamine A. Klassiek is vitamine A1 (all-trans-retinol) de bekendste vorm, terwijl vitamine A2 (3-,4-dehydroretinol) voorkomt bij sommige vissen en amfibieën. Vitamine A3 en A4 verwijzen naar retinale vormen die alleen bij ongewervelden als visueel pigment dienen. Omdat de termen A3 en A4 al in gebruik waren (hoewel niet relevant voor de mens), kreeg het nieuw ontdekte retinoïdencluster de voorlopige naam vitamine A5. Deze benaming geeft aan dat het om een verwante familie binnen de vitamine A-reeks gaat (vanwege de vergelijkbare retinoïde/carotenoïde structuur). Tegelijkertijd is er discussie over de classificatie: om verwarring met de klassieke vitamine A-aanbevelingen te voorkomen, suggereren sommige auteurs een nieuwe categorie met een eigen letter, namelijk “vitamine X”/vitamine A5/X”, om de onafhankelijkheid van deze route te benadrukken. Tot op heden (2025) is vitamine A5 nog niet officieel erkend door gezondheidsautoriteiten; het concept voldoet echter aan de criteria van een vitamine volgens WHO/IUPAC-definities en is voorgesteld als een nieuwe subcategorie in de vitamine A-familie.
Toepassingen en rollen in de geneeskunde en gezondheid
Neurologische en mentale gezondheid
Een belangrijke aanleiding voor de identificatie van vitamine A5 was het inzicht in neurologische functies van retinoïden. RXR-receptoren (de doelwitten van 9CDHRA) fungeren als “schakelaars” die samen met andere receptoren tal van genen reguleren in de hersenen. Onderzoek heeft aangetoond dat 9CDHRA via RXR betrokken is bij cognitie, geheugen en stemming. In muizen leidde beschikbaarheid van 9CDHRA tot verbeterd werkgeheugen en leerprestaties. Omgekeerd resulteert een gebrek aan RXR-activatie in stoornissen: RXR-γ knock-out muizen vertonen bijvoorbeeld afwijkend dopamine-signaalgedrag en stemmingsproblemen. 9CDHRA stimuleert via RXR ook myelinevorming in het centrale zenuwstelsel en bevordert de opruiming van celresten in de hersenen. Deze processen zijn essentieel voor het behoud van gezonde zenuwfuncties en mentale veerkracht.
Preklinische studies ondersteunen de rol van vitamine A5 in stressadaptatie en depressiepreventie. In een muismodel van chronische stress voorkwam activering van de vitamine A5/RXR-route het optreden van depressie-achtige gedragingen. RXR-gemedieerde signalering via vitamine A5 blijkt ook betrokken bij de regulatie van dopamine in beloningscircuits (relevant voor motivatie en stemming) en bij remyelinisatie na zenuwbeschadiging. Deze bevindingen suggereren dat een adequate voorziening van vitamine A5 gunstig kan zijn voor de preventie van neurologische en psychiatrische aandoeningen.
Inderdaad wordt een tekort aan vitamine A5 in verband gebracht met verminderde cognitieve functies en mogelijk een verhoogd risico op aandoeningen zoals depressie, multiple sclerose, schizofrenie, alzheimer en parkinson. Hoewel direct humaan bewijs nog beperkt is, zijn er aanwijzingen dat ook bij mensen de vitamine A5-status invloed heeft op de hersengezondheid. Lopende cohortanalyses (bijvoorbeeld NUTRITECH EU-FP7) onderzoeken correlaties tussen vitamine A5-inname en mentale gezondheidsparameters, en klinische interventiestudies gericht op bijvoorbeeld depressiepreventie staan in de planning.
Kortom, vitamine A5 wordt beschouwd als een cruciale voedingsfactor voor de hersenen en het zenuwstelsel. Het activeert RXR-gemedieerde genprogramma’s die zorgen voor cognitie, stressbestendigheid en mogelijk bescherming tegen neurodegeneratie.
Oogheelkunde (visuele functies)
Vitamine A staat van oudsher bekend om zijn rol in het zicht (retinol is precursor van het visuele pigment 11-cis-retinal). De nieuwe vitamine A5-route blijkt eveneens relevant in de oogheelkunde. 9-cis-β-caroteen – de provitamine A5 – kan in het oog worden omgezet naar 9-cis-retinale derivaten die het visuele proces ondersteunen. Een klinisch onderzoek bij retinitis pigmentosa (RP), een erfelijke netvliesdegeneratie, toonde veelbelovende resultaten. Patiënten die gedurende 90 dagen een 9-cis-β-caroteen-rijk algenpreparaat (uit Dunaliella bardawil) ontvingen, lieten significante verbeteringen zien in de retinafunctie vergeleken met placebo. Met name de elektroretinografische (ERG) respons nam toe onder de 9-cis-β-caroteen-behandeling, wat duidt op betere fotoreceptorfunctie. Ongeveer een derde van de patiënten vertoonde duidelijke functionele winst, terwijl geen noemenswaardige verbetering optrad bij placebo. Bovendien traden geen bijwerkingen op. Deze crossover-gecontroleerde studie concludeerde dat 9-cis-β-caroteen de visuele functie significant kan verhogen en een nieuw therapeutisch aanknopingspunt biedt bij RP. Dit resultaat illustreert dat het vitamine A5-pad (via 9-cis-carotenoïden) benut kan worden om het zicht te verbeteren bij bepaalde netvliesaandoeningen. Verdere onderzoeken zullen moeten uitwijzen of dit breed toepasbaar is en hoe de optimale dosering eruitziet.
Metabolisme en cardiovasculaire gezondheid
Via RXR beïnvloedt vitamine A5 niet alleen het zenuwstelsel, maar ook stofwisselingsroutes. RXR vormt heterodimeren onder andere met PPAR-receptoren (betrokken bij vetzuur- en suikerstofwisseling) en LXR-receptoren (betrokken bij cholesteroltransport). Hierdoor kan 9CDHRA indirect processen sturen zoals ontstekingsremming, insulinerespons en cholesterolafvoer uit cellen.
Een voorbeeld van de metabole impact is te zien in een humaan lipidenonderzoek: toevoeging van 9-cis-β-caroteen (provitamine A5) aan de behandeling van dyslipidemiepatiënten had een gunstig effect op hun cholesterolprofiel. In een kleine klinische studie kregen patiënten met een te laag HDL-cholesterol naast een fibraten-kuur ook een 9-cis-β-caroteen-rijk Dunaliella-poeder toegediend. Dit leidde tot een significante stijging van het HDL-cholesterol in het bloed vergeleken met de controlegroep. De combinatie van een RXR-ligand uit voeding met een PPARα-agonist (fibraat) bleek daarmee synergistisch het lipidenprofiel te verbeteren. Dit resultaat spoort met het idee dat RXR-activatie via vitamine A5 de lever-X-receptor (LXR) route kan aanzwengelen, wat de aanmaak van apolipoproteïne E en cholesterol-efflux bevordert. Naast deze studie zijn ook in diermodellen aanwijzingen gevonden dat 9-cis-carotenoïden atherosclerose kunnen remmen door gunstige beïnvloeding van macrofaagfunctie en lipidenmetabolisme.
Noot: Een dieet verrijkt met 9-cis-β-caroteen verminderde in muismodellen de vorming van atherosclerotische plaque, vermoedelijk via activatie van RXR-heterodimeren betrokken bij vetstofwisseling. Dit is een preklinische bevinding die aansluit bij de humane data over HDL-stijging.
Dermatologie
Vitamine A (retinoïden) speelt al decennialang een grote rol in de dermatologie. Traditionele retinoïden (vitamine A1-derivaten die RAR-receptoren activeren) worden gebruikt tegen acne, psoriasis, huidveroudering en bepaalde vormen van kanker. Zo worden natuurlijke RAR-liganden als all-trans-retinol, retinylpalmitaat en retinal verwerkt in cosmetica en geneesmiddelen, terwijl synthetische retinoïden als isotretinoïne (Roaccutane™), acitretine (Neotigason™), adapaleen en tazaroteen worden toegepast bij acne, psoriasis en andere huidaandoeningen. Deze middelen werken primair via retinoic acid receptors (RAR). RXR-selectieve retinoïden (rexinoïden) zijn zeldzamer; een voorbeeld is bexaroteen, dat RXR agoniseert en wordt ingezet bij bepaalde huidlymfomen. Gezien het feit dat vitamine A5 specifiek de RXR-route bedient, rijst de vraag of het ook dermatologische effecten heeft. Onderzoek op dit vlak staat nog in de kinderschoenen, maar er zijn alvast enkele interessante observaties. Een klinische studie bij atopische dermatitis (eczeem) heeft recent zowel vitamine D- als vitamine A5-activiteit in verband gebracht met de ernst van de huidaandoening.
Hierbij werd bij 20 eczeempatiënten en 20 controles de plasmaconcentratie gemeten van 25(OH)vitamine D₃, actief 1,25(OH)₂vitamine D₃ (VDR-ligand) én 9-cis-13,14-dihydroretinoïnezuur (RXR-ligand). Gemiddeld verschilden de spiegels van 9CDHRA niet significant tussen patiënten en gezonde personen. Echter, binnen de groep patiënten bleek dat hogere 9CDHRA-waarden correleerden met sterkere ziekte-activiteit: patiënten met meer 9CDHRA in het bloed hadden hogere IgE-waarden, meer eosinofiele granulocyten en een hogere klinische eczeemscore (SCORAD). Daarentegen was de 25(OH)D₃-spiegel omgekeerd gerelateerd aan ziekte-ernst (lager bij ernstiger eczeem). Deze resultaten zijn enigszins verrassend en suggereren dat de relatie tussen vitamine A5 en huidontsteking complex is. Mogelijk stijgt 9CDHRA bij ernstige ontsteking als tegenregulatie, of duidt het op een dysregulatie van de RXR-route bij atopisch eczeem. Meer onderzoek is nodig om oorzaak en gevolg te ontrafelen.
Op dit moment (2023) zijn er nog geen behandelprotocollen in de dermatologie die specifiek gericht zijn op vitamine A5. Niettemin tonen bovenstaande bevindingen aan dat de RXR-signalering (en daarmee vitamine A5) betrokken kan zijn bij huidaandoeningen, wat een nieuw onderzoeksgebied opent.
Terzijde: Een hoge inname van provitamine A5-carotenoïden kent weinig toxiciteit; overmatig gebruik kan wel carotenodermie veroorzaken, een onschuldige oranje verkleuring van de huid.
Voedingskundige relevantie en aanbevolen inname
Vitamine A5 is volledig afkomstig uit de voeding, omdat het lichaam deze retinoïden niet zelf kan aanmaken. Net als bij klassieke vitamine A is er een onderscheid tussen preformed (kant-en-klare retinoïden uit dierlijke bronnen) en provitamine (carotenoïden uit planten die het lichaam kan omzetten). Voor vitamine A5 betekent dit concreet: de inname komt voornamelijk van plantaardige provitamine A5 (9-cis-β-caroteen), en in veel mindere mate van reeds gevormde 9-cis-13,14-dihydroretinol uit dierlijk voedsel.
Studies hebben laten zien dat het gehalte 9-cis-dihydroretinoïden in gangbare dierlijke voeding verwaarloosbaar klein is, waardoor plantaardige bronnen de voornaamste bijdrage leveren aan vitamine A5. Donkergroene bladgroenten vormen de rijkste bron, met gemiddeld ~20 µg 9-cis-β-caroteen per gram, gevolgd door koolsoorten en wortelgroenten (~6 µg/g). Vruchten en vruchtgroenten bevatten relatief weinig 9CBC (~0,2–1 µg/g), zodat vooral voldoende groenteconsumptie cruciaal is voor een goede vitamine A5-status.
In 2025 is vitamine A5 nog niet geïntegreerd in officiële voedingsrichtlijnen, maar experts hebben reeds voorlopige aanbevelingen voorgesteld. Op basis van dieronderzoek en beperkte humane data is een dagelijkse inname van ca. 1,1 mg 9-cis-β-caroteen (provitamine A5) voor volwassenen geopperd als streefwaarde. Ter referentie: deze hoeveelheid komt overeen met bijvoorbeeld ~150 g bladgroente van hoge kwaliteit per dag. Recent is de gemiddelde inname in verschillende Europese populaties ingeschat, losgekoppeld van de klassieke vitamine A1-inname. Daaruit bleek dat de gemiddelde volwassene zo’n 0,5–1,3 mg vitamine A5 per dag binnenkrijgt, afhankelijk van het land en dieetpatroon. Zuid-Europese landen (met traditioneel meer groente/fruit in het dieet) zaten aan de bovengrens van dit bereik, terwijl Noord-Europese landen (waaronder Nederland) lagere gemiddeldes lieten zien. Alarmerend is dat naar schatting twee derde van de Europeanen minder dan 1,1 mg provitamine A5 per dag consumeert. Deze lage inname hangt samen met de bekende suboptimale groente- en fruitconsumptie: een groot deel van de bevolking haalt niet de aanbevolen “5 per dag”, wat rechtstreeks resulteert in een lage vitamine A5-opname. Vegetariërs en veganisten die veel gevarieerde groenten eten, zouden paradoxaal genoeg een betere vitamine A5-status kunnen hebben dan mensen met een westers dieet rijk aan vlees (omdat vlees wel vitamine A1 levert maar nauwelijks 9CBC).
De voedingswaarde van vitamine A5 ligt vooral in zijn rol als nutriënt dat de RXR-geleide signaalroutes activeert. Dit is complementair aan de bekende rol van vitamine A1 (retinol/retinoïnezuur) die de RAR-routes activeert. Men vermoedt dat, net zoals onvoldoende vitamine A1 leidt tot nachtblindheid en immuundeficiënties, een chronisch lage vitamine A5-inname subtielere gevolgen kan hebben, bijvoorbeeld op het vlak van cognitie en immuunregulatie. Omdat vitamine A5 pas recent is ontdekt, is er echter nog geen strak omlijnd beeld van deficiëntiesymptomen. Er wordt gewerkt aan het opstellen van specifieke voedingsrichtlijnen en het uitwerken van biomarkers om vitamine A5-status te meten. Zo zou in de toekomst mogelijk het gehalte 9CDHRA (of 9-cis-β-caroteen) in bloed gebruikt kunnen worden om de voorziening te beoordelen, analoog aan serum-retinol voor vitamine A1.
Controverses en kennishiaten
Als nieuw concept kent vitamine A5 nog verschillende controverses en lacunes in kennis. Een eerste punt van discussie betreft de officiële erkenning en nomenclatuur. Omdat de klassieke vitamineterminologie historisch alleen menselijke benodigdheden omvat, wordt betwijfeld of verbindingen als “vitamine A3” en “A4” (die alleen bij insecten/arthropoden een rol spelen) wel de titel vitamine verdienen. In het verlengde daarvan speelt de vraag of vitamine A5 een aparte vitaminestatus moet krijgen. Voorstanders wijzen erop dat 9CDHRA een essentiële voedingsafhankelijke stof is die niet door andere nutriënten wordt vervangen. Een criterium om als vitamine te gelden.
Critici merken op dat vitamine A5 functioneel overlapt met de algemene vitamine A (retinol) status, en dat het wellicht voldoende is om de bestaande vitamine A-aanbevelingen te volgen. Echter, dit laatste blijkt problematisch: de huidige voedingsnormen (ADH/PRI) voor vitamine A zijn exclusief gebaseerd op de vitamine A1-route (retinol en β-caroteen). Onderbrenging van A5 onder vitamine A1 zou tot onduidelijkheid leiden – bijvoorbeeld, iemand kan voldoende retinol binnenkrijgen om nachtblindheid te voorkomen, maar toch een suboptimale A5-status hebben voor RXR-gemedieerde functies. Dit heeft geleid tot het voorstel om vitamine A5 als zelfstandige categorie te definiëren (vandaar de term vitamine X) zodat er aparte richtlijnen voor kunnen worden ontwikkeld. Tot op heden hebben instanties als de EFSA en USDA zich hier niet expliciet over uitgesproken, waardoor vitamine A5 zich in een grijs gebied bevindt tussen erkende en niet-erkende nutriënten.
Een tweede controverse betreft de bewijsvoering en acceptatie binnen de wetenschappelijke gemeenschap. Het concept van een nieuwe vitamine is ongebruikelijk in de moderne tijd; alle klassieke vitaminen werden tussen circa 1910 en 1950 ontdekt. Vitamine A5 breekt met die trend en baseert zich vooral op moleculair onderzoek en dierexperimenten. Hoewel kerngegevens (zoals het bestaan van 9CDHRA in menselijk weefsel en voedsel) zijn bevestigd, verlangen voedingswetenschappers doorgaans ook bewijs van unieke deficiëntieverschijnselen of gunstige effecten van suppletie in gecontroleerde studies, voordat een stof als essentiële vitamine wordt geaccepteerd. Zulke data beginnen nu pas te verschijnen. Er is (nog) geen duidelijke deficiëntieziekte voor vitamine A5 vastgesteld. Men vermoedt dat een tekort zich uit in verhoogde gevoeligheid voor stress, cognitieve achteruitgang of langetermijnrisico op neurodegeneratie, maar deze verbanden zijn niet makkelijk te isoleren. Bovendien overlapt vitamine A5 deels met de functies van gewone vitamine A, waardoor een marginaal A5-tekort wellicht jarenlang onopgemerkt blijft als de vitamine A1-status voldoende is. Het definiëren van een aparte A5-deficiëntie (biochemisch en klinisch) is dan ook een lopend onderzoeksthema.
Er is sinds dit jaar een commerciële capsule (MIN A5®) verkrijgbaar, maar wordt nog niet door richtlijnen ondersteund.
Andere kennishiaten zijn meer praktisch van aard. Zo is nog onduidelijk hoe efficiënt het menselijk lichaam 9-cis-β-caroteen omzet in 9CDHRA en welke factoren (genetisch of metabool) deze conversie beïnvloeden. Bij β-caroteen bestaan grote interindividuele verschillen in converterend vermogen; mogelijk geldt iets vergelijkbaars voor 9CBC. Verder zijn de exacte gehaltes van vitamine A5-verbindingen in veel voedingsmiddelen nog niet in kaart gebracht – de huidige schattingen baseren zich op beperkte data en aannames. Geavanceerde analysemethoden (HPLC-MS) zijn nodig om 9CDHROL/9CDHRA in voedsel en bloed te kwantificeren, wat tot voor kort nauwelijks is gedaan. Dit maakt het lastig om de epidemiologie van vitamine A5-status scherp te beoordelen. Tot slot is de interactie met andere voedingsfactoren een open vraag: vitamine A5 werkt in op RXR, dat dimeriseert met receptoren. RXR vormt paren (dimers) met andere nucleaire receptoren zoals VDR (vitamine D receptor), PPARs (vetzuur/lipid-sensors), TR (schildklierhormoonreceptoren), LXR, FXR, en RAR. In die paren werken de twee receptoren samen om specifieke genen aan of uit te zetten.
Hoe een suboptimale A5-inname deze andere routes beïnvloedt (bijvoorbeeld of een laag vitamine A5 de werking van vitamine D of omega 3-vetzuren beperkt) is nog niet opgehelderd.
Conclusie
De kennis over vitamine A5 is veelbelovend maar nog pril onderzoeksgebied. De bestaande literatuur duidt erop dat 9-cis-13,14-dihydroretinoïnezuur en zijn precursors een nieuw hoofdstuk in de vitamine A-familie vormen, met unieke rollen in met name RXR-gedreven processen. Er zijn indicaties voor belangrijke toepassingen in neurologie, metabole gezondheid, oogheelkunde en mogelijk dermatologie, maar verdere klinische bevestiging is vereist. De komende jaren zullen waarschijnlijk de kennishiaten ingevuld worden via gerichte studies (zowel interventies als epidemiologische analyses). Pas dan zal de voedingswereld kunnen besluiten of en hoe vitamine A5 officieel wordt erkend en opgenomen in richtlijnen. Voor nu geldt: een voeding rijk aan kleurrijke groenten (met name groene bladgroenten) verzekert de toevoer van provitamine A5. Een strategie die, naast de bekende voordelen, mogelijk bijdraagt aan een optimale mentale en metabole gezondheid via deze nieuw ontdekte nutritionele route.
Jan Blaauw is orthomoleculair en natuurgeneeskundig therapeut bij Praktijk Blaauw. Hij is tevens oprichter en hoofddocent van het opleidingsinstituut Ortho Linea.
